150484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidinsor új szulfonamidjainak előállítására

2 150.484 edényben, kb. közönséges hőmérsékleten vagy ammónia-gázzal közönséges nyomáson oldószer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, pl. kb. 80 C°^on kezeljük. Oldószerként előnyösein pl. dimetilformamidot használhatunk. Az említett 4-emino-piriimidinvegyületek kondenzáltatásához oly benzolszulfohalogenideket használhatunk, amelyek pHhelyzeíbem redukálás vagy hidrolízis útján amino-csoporttá átalakítható szubsztituenst, pl. nitro-csopoortot vagy, előnyösen, acilamino-, különösen acetaimino-csopoirtoi tartalmaznak. A kondenzálást a szulfohalogeniddel előnyösen bázisos kondenzálószer, pl. abszolút piridin •jelenlétében hajtjuk végre. Bázisos kondenzálószerként trimetilamiin oldatot is használhatunk. Utóbbi esetben előnyösen úgy járunk el, hogy a á-amino-pirimidinvegyület és a benzolszulfohalogenid száraz metilénkloridos szuszpenzió ját visszafolyatás köziben melegítjük és a szuszpenziót trimetilamin abszolút benzoics oldatával elbontjuk. Az alkoholízis-reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a halogén-piiriimidinvegyületet alkálialkoholát oldatban, pl. nátriummetilát metanolos oldatában, zárt edényben, magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 C° feletti hőmérsékleten kezeljük. A kiindulási anyagként előnyösen használt 4,6--diklór-OHmeti'l-pirimidki ismert vegyület, amely pl. a J. Ohem. Soc. 1947, 49. oldalon foglalt közlés szerint állítható elő. További 4,6-dihalogén-5-alkil-pirimidinefcet a közölt módszer szerint formarnidinnek a kívánt alikilmaloneszterre] végrehajtott kondenzálásával, majd azután foszíoroxikloriddal való kezelése útján állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással kapott 4-szulfa,nilamidc-5-a!kil-6-alkoxi-piriirmdinek baktericid hatásosságukkal tűnnek ki. Különösen a 4-szulfanilamido-5-imetil-6-metoxi-pirimidin tűnik ki kiváló hatásossággal sztafilokokkuszos, pneumokokkuszos és kóli-fertőzésekkel szemben. Rendkívüli módon intenzív hatásosság mutatható ki a Salmonella typhi murium ellen. Az eljárás termékei erős savakkal, mint sósavval vagy kénsavvá], vagy 'bázisokkal, mint alkálihidroxidokkal, -karbonátokkal vagy .dikarbonálokkal sóvá alakíthatók. A találmány szerinti elli árassal nyerhető 4-szulfanila,mido-5-alkil—B^alkoxi-pirimidinek gyógyszerként használhatók, pl. gyógyszerészeti készítmények alakjában, melyek e vegyületeket vagy ezek sóit az enterális vagy paremterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumstearáttal, talkummal, növényi olajokkal, benzilalkohololkkal, gumival, polialkilénglíkolokkal, vazelinnal, koleszterinnel stb. együtt tartalmazzák. A gyógyszerészeti, készítmények pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, pilulák, kapszulák, vagy folyadék, mint oldatok, szuszpenziók 'vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy etnulgálószereket, továbbá az ozmózisos nyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. 1. példa: a) 4-(N4-acetilszulfanilamido)-5-metil-6-klór-pirimidin. 58 g N4-acetilszulfanilaimid-nátriumot 180 ml abszolút dimetilíoirmamidbain szuszpendálunk és 70 C°-on laíssan 20 g 4,6-diklór-5-cnetil-pirimidint adunk hozzá. A keveréket ezután nedvesség kimellett 3 óra hosszat forró vízfürdőn hevítjük, amikor is teljes oldódás következik be. Az oldószert 80—100 C°-os vízfürdőn, vákuumban ledesztilláljuík. A szirupos desztillációs maradékot 500 ml vízzel jól elkeverjük és leszűrjük. Szűrés után 22,7 g N4-acetilszulfanilamid marad vissza. A szűrletet (pH 8—9) C(>2-dal telítjük, amikor is gyenge zavarosodást észlelünk. .Állati szénnel való szures után hígított sósavat adunk a szűrlethez, ekkor előbb kenőcsös, később kristályos csapadék keletkezik. A szűréssel elkülönített vegyületet szárítószekrényben 110 C°-on megszárítjuk. 38,4 g 4-(N4-ace1:ilszulfanilamido)-i5Hmeiil-6-klór-pirimidint kapunk, olvadáspont 225—230 C° '(kristályvízmentes). A vegyület légszáraz állapotban kristályvíztartalmú. 50%-os alkoholban való átkristályosítás után az olvadáspont 230—232 C°. b) 4-szulfanilamido-5-metil-6-metoxi-pirimidin. 35 g nyers 4-(N4^acetilszulíanilam.ido)-5->metil-6-klőr-piriimidint 10 g nátrium 150 ml abszolút metilalkoholos oldatához adunk és keverés közben javarészét feloldjuk. Ezután a keveréket üveg-" autoklávban 5J

/2 óra hosszat forraljuk (fürdőhőmérséklet 120 C°). Lehűlés után a metilalkoholt ledesztilláljuk és a maradékhoz 190 ml n nátronlúgot, 100 ml vizet és 2 g állati szenet adunk. Az oldatot 1 óra hosszat forró vízfürdőn forraljuk. Lehűlés után szűrünk és a szűrlethez hígított sósavat (70 ml konc. sósav és 100 ml víz) adunk, amikor is csaknem teljes oldódás következik be. Az oldatot állati szénnel rázzuk, megszűrjük és ammóniaoldattal semlegesítjük (pH kb. 5). Az elkülönített '4-szulifanilamido-5-metil-6-metoxi-piri'midin csapadék súlya káliumhidroxidon való szárítás után 27,5 g, olvadáspont 205— 212 C° (átalakulás 190—195 C°-on). Hígított alkoholban való átkristályosítás után az olvadáspont 214—216 C°. Összesen 23 g tiszta terméket kapunk. A 4-szulfanilamido-5-etil-6-imetoxi-pirimidinhez hasonló módon jutunk. Olvadáspont 186—187 C°. 2. példa: a) 4-amino-5Hmetil-6-klór-piriimidin. 10 g 5~<metil-4,6-diklór-pirÍ!midinhez autoklávban 50 ml folyékony ammóniát adunk. A keveréket autoklávban kb. 20 C°-on 10 óra hosszat rázzuk. További 24 órás állás után az ammóniát lefúvatjuk és az autokláv szilárd tartalmát a hozzátapadt ammóniától meleg vízfürdőn való evakuálással szabadítjuk meg. A nyersterméket ezután hígított sósavban (10 ml konc. HCl + 80 ml víz) feloldjuk és a csaknem átlátszó oldatot kevés szén hozzáadásával megLszűrjük. Az 50 C°-ra melegített szűrlethez 20 g nátriumacetát tömény oldatát adjuk, amikor is kristályosodás következik be. A térje-