150445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására

2 150.445 * Az (I) általános képletnek megfelelő új kinolimszármazékok és ezek sói értékes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak, főként gyulladásgátló és rheuma-ellenes szerként kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Emellett malária-ellenes és féreg-ellenes (anthelmintikus) hatással is rendelkeznek. Az új kinolin-származékok gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár gyógyszerészetileg elfogadható, tehát a tekintetbejövő adagokban nem toxikus savakkal képezett addíciós sók alakjában történhet. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós sók példáiként ásványi savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, mint ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, fumársavval, maleinsavval vagy szalicilsavval képezett sók említhetők. Az (I) általános képletnek megfelelő új kinolinszáfmazékokat vagy ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények főként orális, rektális vagy paTenterális beadásra alkalmas formákban készíthetők el. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények rendszerint tabletták, pilulák, porok és szemcsézett készítmények alakjában készíthetők. Az ilyen készítményekben az (I) általános, képletnek megfelelő hatóanyagot, ill. annak sóját egy- vagy többfajta közömbös hígítószerrel, mint kalciumkarbonáttal, keményítővel, alginsavval vagy tejcukorral keverhetjük. E hígítószereken kívül e készítmények egyéb segédanyagokat, pl. simítószereket, mint magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények legtöbbnyire gyógyszerészeti szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixirek alakjában készíthetők el, közömbös hígítószerek, mint víz vagy paraffinolaj alkalmazásával. E készítmények is tartalmazhatnak a hígítószereken kívül egyéb segédanyagokat, mint pl. nedvesítőszereket. édesítő vagy illatosító adalékokat is. A parenterális beadásra szolgáló készítményeket steril vizes vagy nem-vizes okiatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetjük. Oldószer, ill. vivőanyag gyanánt propilénglikol, növényi olajok, különösen olívaolaj, továbbá injekciók céljaira alkalmas szerves észterek, pl. etiloleát használhatók. E készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, főként nedvesítő-, emulgáló- ás diszpergálószereket. A készítmények sterilizálása különféle módszerekkel, pl. bakteriológiai szűrő segítségével, sterilizálószer hozzáadásával, besugárzással vagy hevítéssel történhet. E készítmények kiszerelhetők oly steril szilárd elegyek alakjában is, amelyek azután közvetlenül a felhasználás előtt kerülnek feloldásra, steril víz vagy más, injekció céljaira alkalmas steril közeg segítségével. A rektális alkalmazásra szolgáló készítmények általában végbélkúpok, amelyek a hatóanyagon kívül segédanyagokat, mint pl. kakaóvajat vagy egyéb ismert végbélkúp-alapanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek gyógyászati adagjainak nagysága a kívánt gyógyhatástól, á beadás módjától, a kezelés időtartamától és a kezelt állat fajtájától függ. Ezek az adagok általában, az állat súlyára számítva 0,5 mg/kg és 15 mg/kg között lehetnek. Klinikai alkalmazásban a találmány szerinti készítmények -gyulladásgátló vagy rheuma-ellenes felhasználása, esetén a hatóanyag napi adagja orális beadással 0,02 g és 0,5 g között lehet. Malária-ellenes^ vagy féregellenes alkalmazás esetén általában napi 0,1—1,5 g nagyságú hatóanyag-adagok alkalmazása célszerű. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen erre a példára korlátozva. Példa: 15,95 g bisz-l,4-^4'-amino-pentil)-piperazin., 24,55 g 4,7-diklór-kinolin és 90 -g kristályos fenol elegyét keverés közben 4 óra hosszat hevítjük kb. 190 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és eközben 18 óra hosszat tovább keverjük, majd 135 ml nátronlúg (fs. 1,33) és 900 ml desztillált víz elegyébe öntjük. Az ily 'módon felszabadított bázis 150 ml, majd kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot 100 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfátom szárítjuk és leszűrjük. Ezután a kloroformot vízfürdőn elpárologtatjuk; narancsvörös színű olajszerű termék marad vissza, amelyből sárga, szilárd anyag válik le. Ezt leszűrve 13,5 g bisz-l,4-[(7"-klór-kinolil-4'')-4'-amino-pentil]-piperazint kapunk, kb. 125 C°-on olvadó sárga kristályos por alakjában. A fenti módon kapott bázist acetonban oldva éteres sósavoldattal reagáltatjuk; az így nyert hidroklorid kb. 260 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új ibiszjl,4-[(7'-klór-kinolil-4')amino-alkil]-pipierazinoknak, e vegyületek sóinak, valamint adott esetben e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására — az (I) általános képletben A valamely két vegyértékű, egyenes- vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) valamely, a (II) általános képletnek megfelelő bisz-l,4-(amino-alkil)-piperazint — e képletben A jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivél — a (III) képletű 4,7-diklór-kinolinnal reagáltatunk, vagy b) valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben A jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg X valamely reakcióképes észter-maradékot, pl. halogénatomot, kénsavészter- vagy szulfonsavészter-maradékot jelent — piperazinnal reagáltatunk, vagy c) valamely, az (V) általános képletnek megfelelő piperazin-szárrnazékot — e képletben. A és X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — a (VI) képletű 4-amino-7-klór-kinolinnal reagáltatunk, vagy pedig d) valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben A és X jelen-