150403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tesztoszteron-17-klorál-hemiacetál-észterek előállítására
2 150.403 szukcmil-' glutaril- vagy hasonló csoportok alkalmazhatók. Az Oppemauer-eljárás abból áll, hogy az így kapott diésztert —• akár nyers termék, akár tiszta átkristályosított vegyület alakjában — feloldjuk valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, majd valamely, az Oppenauer-eLjárásban reakcióra képes ketont és alumínium-izopropilátot vagy valamely más alumfnium-alkoholátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet a kellő hozamú reakció lefolytatásához elegendő ideig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet savval és vízzel extraháljuk, a jelenlevő szervetlen anyag eltávolítása céljából, majd a kívánt terméket a szerves fázisból kinyerjük. Az említett eljárásban oldószerként pl. benzol, toluol vagy xilol használhatók; reakcióképes ketonként pl. aceton vagy ciklohexanon alkalmas az Oppenauer-elj arás lefolytatására. A találmány szerinti eljárás elsősorban azért előnyös, mert a kiindulóanyagul felhasznált /)5 -androsztén-3,17-diol-3-formiát könnyen hozzáférhető és a tesztoszteroninál olcsóbb vegyület, minthogy maga a tesztoszteron is a zl5 -aindrosztén~3>17-diol-3-formiátból állítható elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: A /)5 -androsztén-.3,17-diol-3-formiát 17-klorál-hemjacetárjának (17^béta-{l-hidroxi-2.2,2-triklóretO'XÍ)-.J5 -androsztéin-3-béta-ol-3-formiát) előállítása. 4 g /'l5 -androsztén-3,17-diol-3-formiátot — előállítva J. Am. Chem. Soc. 78, 816 szerint — 29 ml vízmentes benzolban oldunk és. az oldathoz 2,5 g Morált adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk, amikor is 4,1 g fenti terméket kanunk, amelynek olvadáspontja 146—148 C°. A termék infravörös színképe számos sávot mutat, többek között a következőket: 3420 cm^1 (OH)> 1710 cm-1 (íormiát) és 825 cm -1 (C—Cl 3 ). Elemzési adatok: Számított értékek: C 56.72%, H 6,71%. Cl 22,83% Talált termékek: 56,51%> 6,80%, 22,76% 2. példa: A /15 -androsztá&-3,17-diol-3-fc,rmiát 17-klorál-heraiacetál -acetátjának (17-béta-(l-acetoxi2,2,2--triklcretoxi) - /í5 -androszté!n, - 3 - béta-ol-S-formiát) előállítása. 3 g 1. pá'da szerinti hemiaeetált 15 ml piridin és 4 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és a reakcióelegyet 15 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,9 g mennyiségben kapjuk a fenti észtert, amelynek olvadáspontja 161—163 C°. A i.erraék infravörös színképében az OH-csoiportra jellemző sáv (3420 cm"1 ) eltűnt, a keto-tartományha-u pedig két sáv látható, mégpedig 17701 cm -' (acetát) és 1720 •cm-' 1 (formiát). Emellett egy erős sáv látható 800 cm-1 értéknél (C—Cl 3 ). Elemzési adatok: Számított értékek: C 56,75%. H 6,55%, Cl 20,94% Talált értékek: 56,57%, 6,66%, 20,81% 3. példa: Tesztoszt er on-17-klorál-hemiacetál-aieetát (17--béta,-(l-acetoxi-i2,2,2-triklór-etoxi)-,/(4 -androsztén-3-on) előállítása. 2,8 g 2. példa szerinti acetátot 90 ml toluol és 20 ml ciklohexanon elegyében oldunk és 1,5 g alumínium-izopropilátot adunk hozzá, majd az elegyet forrpontig hevítjük, A reakcióelegyet 11, 2 óra alatt forraljuk visszacsepegő hűtő alatt' majd 2 ml jégecetet adunk hozzá. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után az elegyet 2X100 ml n-kénsavoldattal, majd 2X100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízgőzdesztillációnak vetjük alá a ciklohexanon teljes eltávolításáig, majd a vizes fázist nátriumszulfáton szárítjuk és vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily 'módon 2,1 g tesztoszteron-klorál-hemiacetál-acetátot kapunk, amely 189—191 C°-on olvad. Á termék ibolyántúli színképe 241 millimikronnál mutat maximumot; £ = 16 400 (metanolban). 4. példa: Tesztoszteron-17-klorál-hemiacei;ál-acetát előállítása. 4 g 1. példa szerinti módon kapott klorál-hamiacetált 20 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot tisztítás •nélkül oldjuk 110 ml toluol és 30 ml ciklohexanon elegyében, majd 1,5 g alumínium-izopropilátot adunk hozzá és 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakeióelegy feldolgozása) a 3. példában leírthoz hasonló módon történik: 3,2 g tesztoszteron-klorál-hemiacetál-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 189—190 C°: ibolyántúli színképe 241 minimikronnál mutat maximumot; £ = 16 200 (etanolban). 5. példa: A 4. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, eceteavamhidrid helyett azonban a kívánt terméknek megfelelő egyéb savanhidrideket ill. savkloridokat alkalmazzuk. Ily módon az alább felsorolt tesztoszteron-17-<hemlacetál~észtereket állíthatjuk .elő: izobutirát, op. 127—128 C°; Propionat' op. 160—161 C°; béta-fenilpropionát, op. 99—100 C°; önantát, op. 81—82 C°. Szabadalmi igénypont: El j ár ás t esztoszt er on-17-kl o r ál-hemi aoe t ál-ész terek előállítására, azzal jellemezve, hogy zl5-androsztén-3.17-diol-3-formiátot klorállal vagy a klóval valamely reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk, aa így kapott hemiacetál sza-