150347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-nor-szteroid-vegyületek előállítására
150.347 5 tot vízzel mossuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. 10 g fenti módon kapott maradékot 50 ml klórbenzolban oldunk, majd 5 g bizmutoxidot adunk hozzá 5 ml jégecetben. A reakcióelegyet 100 C° hőmérsékletre hevítjük, miközben az oldószerek egy részét ledesztilláljuk. Ezután másfél óra hoszszat 120 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd a hőrnérséíkletet lassan 127 C°-ra emeljük. Utána lehűtjük az elegyet, leszűrjük és vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyébő'l átkristályosítjulk; ily módon kapjuk a megfelelő 11,12-diketo-allopregná n-vegyületet. 10 g fenti vegyületet 300 ,ml glikol-monometiléter és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk és nitrogén-légkörben 25 g báriumhidroxidot adunk a szuszpenzióhoz. Ezután az elegyet 24 óra hoszszat forraljuk nitrogén-légköriben, keverés közben, majd vákuum alatt kis térfogatra bepároljuk, jeget adunk hozzá és utána tömény sósavval 1 pH-értékig savanyítjuk. A képződött csapadékot leiszívatjuk, vízzel mossuk, majd .metanolból átkristályosítjuík. 10 g fenti kristályosított terméket 450 ml jégecet és 15 rnl eeetsavanhidrid elegyében oldunk. Ezután 21 g míniumot adunk az oldathoz 55 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet 24 óra hosszat 60 C° hőmérsékletein tartjuk, majd vákuum alatt kis térfogatra bepároljuk, vizet adunk hozzá és éterrel extiraháljuk. Az éteres kivonatot salétromsavval, majd 2 n inátriumhidroxidoldattal, végül pedig semleges reakcióig vízzel mossuk. Ezután a kivonatot vákuum alatt szárazra bepároljuk, a maradékot metánollból átkristályosítjulk; ily módon 3 J béta-hidroxi-l 1,20-diketo-C-íao'r-allopregnánt kapunk. 7. példa: 5 g 34>éta-acetoxi-ll,20-diketo-C-noivallopregmánt, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, 375 ml metanolban szuszipendálunk, majd nitrogén-légkörben hozzáadjuk 1,5 g nátriumhidroxidnak 2,5 ml víz és 10 iml metanol elegyével készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 2,5 ml jégecet hozzáadása után kis térfogatra bepároljuk. A kapott csapadékot, amely a megfelelő S-fbéta-jhidroxi^vegyületből áll, a 2. példában leírthoz hasonló imódon, N-fbróm-szulkcinimid segítségével A 1 > 4 -3,11,20- trifceto-C-nor-pregnadiónné alakítjuk át. Hasonló módon alakíthatjuk át a 4. példában leírt eljárással nyert 34}óta,17-<alfa-dihidroxi-ll,20--diketo-C-nor-allogrepnán z(1 . 4 -3,ll,20-triiketo-17--alifa-hidroxi-C-nornpregnadienne. 1 g zl1 > 4 -3,ll,20-triketo-17^1fa-hidroxi--C-nor-pregnadiént 28 ml eeetsavanhidrid és 1 g p-toluolszulfonsav elegyével 20 óra hosszat ikevertetünk szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben, majd az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot híg kénsavval, majd nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül pedig vízzel mossuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A .maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a fenti vegyület 17-jacetátját kapjuk. Ugyanilyen módon állíthatunk elő egyéb, pl. vajsav-, kapronsav-, önantsav- .és kaprilsav-17-észtereket is. 8. példa: 1 g 8-alfa-hidroxi-ll,20-di'keto-C-nor-pregnán (amelyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő), 1 ml víz és 40 ml ecetsav elegyét 30 percig keverjük 25 C° hőmérsékleten, majd cseppenkéint hozzáadjuk 0,25 g krómisiavnak 1 rnl víz és 19 ml ecetsav elegyével készített oldatát. Ezután az elegyet 150 ml vízibe öntjük és a 'képződött csapadékot, amely a megfelelő 3-keto-vegyületből áll, leszűrjük és megszárítjuk. 2 g fenti vegyületet 100 ml ecetsavban oldunk, mely utóbbihoz előzetesen 0,5 ml ecetsavas 0,75 n brómhidrogénsavoldatot adtunk; ehhez az oldathoz eseppemként, keverés közben hozzáadunk 10 ml eceteavas nnbrómoldatot, aimely 0,4 g nátriumacetátot is tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet vízzel 250 ml térfogatra hígítjuk és 1 óra hosszat 0 C° hőmérsékleten tartjuk. A képződött csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 1 g fenti módon kapott vegyületet 40 rnl kloroform és 55 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldathoz 0,25 g nátriumacetátot és 0,5 g 2,4-dinitrofenil-hidrazint adunk, majd széndioxidot buboTékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet 15 óra hosszat széndioxid-légkörben tartjuk szobahőmérsékleten, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot 40 ml kloroform és 12 ml ecetsav elegyével felvesszük, majd 12 ml piroszőlősavat adunk hozzá. Az elegyet 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot kloirofoinmmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel, majd híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig, ismét vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott maradékot vizes etanolból átkristályosítva kapjuk a zl4 -3,l 1,20-triketo-C-nO'r-pregnéinl;. A fenti vegyületből, a 11-fceto-csoport nátriumbórhidriddel történő redukciója (a 3- és 20-helyzetű keto-csoportok ketálozás útján történő előzetes megvédésével), majd ezt követő hidrolízis útján kapjuk a megfelelő ll^hidroxi-vegyületet. A fenti példákban leírt eljárásokkal kapott 11-keto- és 11-hidroxi-vegyületeket a megfelélő 17-alfa-hidroxi- és 17-alfa,21-dihidroxi-vegyületekké átalakítva kapjuk a ll-keto-17-alfa-hidroxi-C-nor-progeszteront, ll-hidroxi-17-alfa-hidroxi-C-C-nor-pirogeszteront, C-nor-kortizcnt és C-nor'hidrokortizont. A 17-alfa-hidroxi-progeszteronj származékokat a 7. példában leírthoz hasonló módszerekkel a megfelelő 17-észterekké alakíthatjuk át; ily módon propionsav-, valeriánsav-, kaprilsav- és undecilénsav-17-észtereket állíthatunk elő. A C-nor-kortizon és C-íior-hidrokortizon 21--helyzetben történő észterezése útján a megfelelő ecetsav-, kapronsav- és béta-fenil-propionsav-21--észtert állíthatjuk elő. 9. példa: 10 g 3,ll,20-triketo-17-alfa,21-dihidro-C-nor-allopregnán-21-acetátot 270 ml metanol és 90 ml dimetilformamid elegyében szuszpendálunk, e szusz-
