150347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-nor-szteroid-vegyületek előállítására
2 150.347 kásos módszerrel elkülöníthetjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással a 11,12-diketo-szteroidok egyszerű .módon alakíthatók át a kémiai szempontból nagy érdekességű, 11-helyzetben oxigént tatralmazó C-mor-szteroidok csoportjába tartozó vegyületakiké. Minthogy a gyűrűkontrakció erős bázisos közeg befolyására következik be, magától értetődik, hogy a kezelt vegyületek oly helyettesítői, amelyek az ilyen befolyásokkal szemben érzékenyek — 'amennyiben a molekula ilyen helyettesítőket tartalmaz — szintén változást szenvedhetnek a bázisos közeg hatására. Ilyen reakció következik be pl. olyan esetekben, arnikor a 17-helyzetban védetlen pregnán-olda'iláncot tartalmazó 11,12-diketo-sztero id okát használunk fel kiinduló- anyagként. Ha az ilyen reakciókat elkerülni kívánjuk, akkor az érzékeny oldalláncokat védeni kell, pl. ketálozás útján, vagy pedig olyan kiinduló anyagokat kell alkalmazni, amelyeknek pl. a 17-helyzetben levő oldallánea nem érzékeny a találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő vegyszerek behatásával szemben. Különösen alkalmasak ilyen célokra a szpirosztán- vagy kolán-sorbeli 11,12-diketo-szteroidok. Az ilyen kiinduló anyagok példáiként megemlíthetők a 3-<béta-hidroxi-ll,12-diketo-sapirosztán (11,12-diketo^tigogenin), a 3-alfa-hidroxi - 11,12-diketo - kolánsav-metilészter (J. Am. Chem. Soc, 76, 4915) és a z1I6-3-béta,12-béta-dihidroxi-ll,2i0-diketo-allopregnén (J. Am. Cheim. Soc., 75, 4892), mely utóbbi oxidáció útján alakítható át a megfelelő 12-keto-vegyületté. A találmány nem csupán egy általános eljárást nyújt a C-gyűrű kontrakciójának lefolytatására, hanem a találmány tárgykörébe tartozik az új, biológiai szempontból aktív, a 1 ^helyzetben oxigént tartalmazó C-nor-szteroid-vegyületek egy értékes csoportjának az előállítására; az említett új termékek e csoportja a rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhető; e képletben Y hidrogénatomot és egy béta-hidroxilcsoportot, vagy pedig egy oxigénatomot jelent, Rj hidrogénatomot, hidroxil-cs.oportot vagy aciloxi-cspportot, R2 ugyancsak hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy aciloxi-csoportot jelent, míg a molekula Cj—C2 kötése telített vagy telítetlen lehet. Ezeket az új szteroidokat pl. 11,12-diketo-tigogeninből kiindulva állíthatjuk elő. oly módon, hogy ezt a vegyületet a fentebb leírt módon a megfelelő 11-keto-C-nor-vegyületté alakítjuk át, majd ez utóbbit a normális szteroid-sorbeli vegyületek körében szokásos bármely 'módszerrel a fentebbi (II) képlet szerinti termékké alakítjuk át. A 11-keto-C-nor-tigogenin előállítása után a szpirosztán-oldalláncot lebonthatjuk, pl. oly módon, hogy a terméket ecetsavanhidrid, piridin és metilamín-hid.roklorid elegyével reagáltatjuk, majd a termeket krómsavval oxidáljuk és az így kapott Ax ^vegyületet redukáljuk, amikor is 3-béta-acetoxi-l 1,20-diketo-C-nor-allopregnánhoz jutunk. A 17-hidroxiI -csoportnak a molekulába való bevezetése pl. oly módon, történhet, hogy a 20--keto-vegyületet- enol-acilezzük, majd a kapott /JI7 ( 2 °)-vegyületet valamely szerves persavval oxidáljuk és a terméket hidrolizáljuk, amikor is a megfelelő 17-alfa-hidroxi-20-keto-vegyülethez jutunk. A 21-helyzetű hidroxilcsoportnak a bevezetése úgy történhet, hogy a vegyületet a 21-helybetben. pl. jóddal és 'kalciumoxiddal reagáltatva jódozzuk, vagy pedig brómozzuk a vegyületet a 21-helyzetben és azután reagáltatjuk a terméket nátriumjodiddal. Az így előállított 21 -jód-vegyületet azután pl, nátriumacetáttal reagáltatva, a megfelelő 21-aoetoxi-vegyülethez jutunk, amely hidrolízis útján alakítható át a kívánt 21-hidroxí-vegyütetté. Miután a 3-helyzetű hjdroxilcsoportot 3-ketoesoporitá oxidáltuk, a vegyületbe, amennyiben valamely 5-bé'ta-szteroidból indultunk ki, egy kettőskötést vihetünk be a 4- és 5-helyzetű szénatomok közé, majd — amennyiben ez kívánatos — kettőskötést vihetünk be az 1- és 2-helyzetű szénatomok közé is. A kettőskötés bevezetése bármely önmagában véve ismert módszerrel történhet, pl. oly módon, hogy a vegyületet halogénezzük, majd dehidrohalogénezzük, vagy pedig szeléndioxiddal reagáltatjuk. Ha 5-alfa-szteroidokból indulunk ki, akkor közvetlenül vihetünk be két kettőskötést az A-gyűrűhe, a megfelelő A''4 -3-keto-C-nor-s7í!teroidok előállítása céljából. A vegyület 9-helyzetébe halogénatomot vihetünk be oly módon, hogy a 11-keto-csoportot redukáljuk, a kapott ll-hidroxi-szteroidot pedig dehidratáljuk a megfelelő /]9(! ''-vegyületté. Ezt a vegyületet azután pl. N^brómacetamiddal reagáltatva és azután pl. káliumaoetáttal kezelve, a megfelelő 9,ll-oxido~ve'gyületté alakíthatjuk, amelyet sósavval vagy hidrogénfluoriddal reagáltatva alakíthatunk azután át a kívánt ll-béta-hidroxi-9-halogón-vegyületté. Ez utóbbi vegyületet pedig oxidáció révén alakíthatjuk át a megfelelő 11-keto-9-alf a-ha logén-v egy ületté. Az ily módon előállított vegyületeket — amenynyiben ez kívánatos — a 17-alfa- és 21-helyzetű hidroxilcsoportban észterezhetjük is. E célra savakként alifás., aromás vagy aralifás karbonsavak vagy pedig szervetlen savak is alkalmazhatók; ilyen savaik pl. az ecetsav, propionsav, ciklopentil-propionsav, béta-fenil-propíonsav, borkősav vagy foszforsav lehetnek. A találmány szerinti eljárással tehát olyan új C-nor-szteroid-vegyületek is előállíthatók, amelyek a rajz szerinti (III) általános képlettel jellemezhetők; e képletben X halogénatomot, Y hidrogénatomot és béta-hidroxilcsoportot vagy pedig egy oxigénatomot jelent, Rí és R2 hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport lehet, míg a Ci—C2 kötés telített vagy telítetlen lehet. A találmány szerinti eljárással nyerhető új C-nor-szteroid-vegyületek, mint pl. a C-nor-prednizon és ennek 21^és.zterei, különösen a bilharziasis gyógykezelése terén használhatók fel jó eredménnyel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 1 g 11,12-diket'O-tigogeinin, 10 g báriumhidroxid, 6'0 ml glikol-monometil-éter és 10 ml víz elegyét
