150329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
150,329 5 kózus olajat alumíniujmoxidon (aktiviitásfok III) kroniatografáljuk. Eluenslként benzolt használva a kapott frakciókat elöntjük, majd az éteres eluátuimból viszkózus, színtelen olajat kapunk, amely 7-M!ór-l-ffnetil-H5-(2-fluorfenil)-3H-l,4Hbenzodiazepiin-2-on, kristályosodásra azonban nem bírható. A kiindulási anyagot az alábbi módon kapjuk: 176 g (1,125 mol) o-fluoirfoenzoilklorid és 64 g (0,5 mol) p-klóranilin elegyét kavarás közben 180°ra hevítjük, mely hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, majd a hőmérsékletet 200—205°-ra növeljük és 40 percig ez értéken tartjuk. Az aranyszínű olvadékot; 900 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás 'köziben főzzük. A savas oldatot dekantáljuk és a műveletet az o-fluorbenzoesav teljes mennyiségének eltávolítása végett háromszor megismételjük. A s/ürke, szemcsés maradékot 300 ml 75%-os (térfogat/térfogat) kénsavtoan feloldjuk és 40 percen át a teljes hidrolízis eléréséhez visszafolyatás közben hevítjük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és 2 liter vízzel felhígítjuk. A szerves anyagot négyszer 300 ml metilénklariddel extraháljuk, az extraktumokat a p^klóiranilin nyomainak eltávolítása végett kétszer 500 ml 3 n sósavval, az •o-fluorbenzoesav eltávolítása végett hairomszor 5'0'0 iml 5 n •nátriumhidroxid oldattal, és végül kétszer 200 ml telített nátriuimkloirid oldattal kimossuk. A metilénkloridos kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk' amikor nyers 2-amino-5-<klár-2'-fluoirbenzofeínonhoz jutunk. Metanolból végzett átkrisitályosítás után a tiszta termék sárga tűket alkot, olvadáspont 94—95°. 36 ml (0,408 mol) ibrómacelilbroimid 75 ml éterrel készült oldatát 68 g (0,272 mol) 2-amino-5-klór-2'-fluorbeínzöfeno,n éteres oldatához adjuk és rázzuk. A kapott elegyet kis térfogatra sűrítjük és a kivált fehér kristályos terméket leszűrjük, vízzel kimossuk és metanolban átkristályosítjuk. Ekkor a 2-{brómacetamido)J 5-j klór-2'-fluorbenzofenon finom fehér tűihez jutunk (olvadásnont 132.5— 133°). 85 g (0,229 mol) 2-(brómaűet.aimido)-5-klór-2'-fluorbenzofenon 2 liter metanollal készített oldatát 1,3 liter 15%-os (súly/térfogat) ammónia metonolos oldatához adjuk. Az elegyet közönséges hőmérsékletein 18 órán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot matilénkloridiban feloldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel gondosan extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és olajjá töményítjük, amely csekély mennyiségű aceton hozzáadására kristályosodik. A terméket aceton-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 7-klór-5-(2-flu0'rfenil)-3H-l,4-benzodiazepiin-2(lH)-on fehér tűihez jutunk, melyek olvadáspontja 205—206°. 11. példa: 16,6 g (0,05 mol) 7-bróm-'5-(2-fluoirfeni'l)-3H-l,4--benzodiaz!epi.n-2(lH)-on 50 ml metanollal készített oldatát 1 ekvivalens nátiriummetoxiddal kezeljük és 30 percig visszafolyatás közben hevítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 150 ml dimetilfarmamidban feloldjuk. Az oldatot 10°-ra hűtjük le és 37 ml (0,6 mol) metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot kavarjuk és gőzfürdőn egy órán át visszafolyatás közben hevítjük. A hűtőt eltávolítjuk és a metiljodid feleslegét a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A dimetilformamidos oldatot ezután 2 liter vízbe öntjük és a szerves anyagot ímetilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel (2X200 ml) és telített nátríumklorid oldattal (2X20O ml) kimossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elítávolítjuk. Az így kapott nyers terméket éterben •átkristályosítjuk, amikor a 7-íbróm-l-met;iÍ-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiaaepin-2-on színtelen tűit kapjuk, melyek olvadáspontja 1,32—135°. A kiindulási anyagot a következő módon kaphatjuk: 580 g (3,35 mol) o-fluarbenzoilklorid és 265 g (1,54 mol) p-brómanilin elegyéhez 180°-on kavarás közben 262 g (1,93 mol) cinlkkloiridot adunk. A hőmérsékletet 195—205°-na növeljük és 2 órán át ez értéken tartjuk. A reakcióelegyet 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás közben bevítjük. A savanyú oldatot dekiantáljuk és az összes o-fluorbenzoeaav eltávolítása végett a műveletet háromszor magismételjük. A maradékot 20 órán át 1 liter 60%-os (térfogat/térfogat) kénsavval hidrolizáljuk. A szerves anyagot négyszer 300 ml metilénkloriddal extraháljuk, mélyet ezután a p-brómanilin nyomainak eltávolítására kétszer 500 ml 3 n _ sósavval, az o-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500 ml 5 n náitriumhidroxiddal iés végül kétszer 200 ml telített nátriuimklorid oldattal kimosunk. A metilénkloridos kivonatot ezután vízmentes nátiriumsizulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, amikor nyers 2-&mino-5-bróm-2'-fluoirbenzofenont kapunk. A metanolban végzett átkristályosításkoir sárga tűk keletkeznek, olvadáspont 101—102°. 8,5 g (0,029 mol) 2-aminoJ5^bró)m~2'-fluorbeinzofenon és 8,3 g (0,0(6 mol) gliicin-eitileszter-hidroklorid elegyét 0,1 ml pipsridint tartalmazó 75 ml piridinben 17 órán át visszaifolyatás közben hevítjük. A reakcióelegyet 1 liter vízibe öntjük és metilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk. A metilénkloiridos kivonatokat egyesítjük, háromszor 100 ml 1.5 n sósavval vagy még tovább mossuk mindaddig, amíg minden piridin hidroklood alakjában el nem távozott, majd kétszer 100 ml telített nátriumklorid oldattal kimossuk. A szerves! réteget vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket az el nem reagált aminobenzofenontál alumíniumoxid on (aiktivitásfok III) végzett kromatograifálással, eluensként benzolt használva eltávolítjuk. A 186—187° között olvadó frakciót aceton^petroléterben átkristályosítva a 7Hbróm-5^(2-fluorfeinil)-3H-l,4Jbenzodiazepin-2(lH)^on fehér tűihez jutunk, melyek olvadáspontja 187—188°. Hasonló módon az alábbi vegyületet állítjuk elő: 1 ^etil-7: Hklór J 5-feniÍ!l-3H-l ,4Jbenzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmák; olvadáspont 127—128°.
