150328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzidiazepin-származékok előállítására
2 150.328 Példa: 3,2 g 6-metilmerkapto-2-klórmetil-4-feinil-kinazolin-3-oxidnak 20 ml etanolban való szuszpenziójához cseppenként 12 ml 1 n nátronlúgot adunk. Az elegyet 45°-ría melegítjük, majd 25°-ra hűtjük le. 10 ml acetant adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át kavarjuk, majd ezután 15 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet jégben lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, csekély mennyiségű hideg metanollal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon a 7-mietilmerkapito^5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2{lH)-on-4-oxid:hoa jutunk, amelyet vízben — amelyhez néhány csepp alkoholt adtunk — kristályosítunk. A tűs kristályok olvadáspontja 191—193°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 137 g anitranilsavat 250 ml dimetilformamidfoan feloldunk. Az oldatot 0°-<ra hűtjük le és 85 ml (155 g — 1,3 mol) tionilkloriddal cseppenként elbontjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. Közönséges hőmérsékletre lehűlés után 750 ml acetonnal elbontjuk és 0°-ra hűtjük. Fehér 2-dimetil-formanúdino-antranilsav-hidroklorid válik ki, amelyet üvegszűrős tölcséren leszűrünk, 300 ml hideg acetonnal kimosunk és szívatással megszárítunk; olvadáspont 215—217°. E vegyület 115 g-ját 1500 ml tiofémmentes benzolban szuszpendáljuk. Ezután 119 g foszforpentaklorídot adunk hozzá és 2V2 órán át gőzfürdőn visszafolyatás közben hevítjük, amíg a reakció befejezte a színnek sárgásbarnára való változásával meg nem állapítható. Ezután a reakcióelegyet 20—25°-ra lehűtjük és 290 g vízmentes, alumíniumkloriddal négy adagban elbontjuk, miközben a hőmérsékletet 40° alatt tartjuk. Az; elegyet ezután gőzfürdőn 6 órán, át visszafolyatás közben hevítjük. Közönséges hőmérsékletre lehűlés után 800 g darált jéggel 100 g-os adagokban elbontjuk, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Ezután 60%ra hevítjük és ismét közönséges hőmérsékletre lehűtjük. Majd körülbelül 1100 mi 40%-os nátronlúgot adunk cseppenként hozzá és a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Ezt mindaddig végezzük, amíg 11 pH-t el nem értünk. Az alkáliadagolás befejezése után az elegyet gőzfürdőn 5 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A benzolos oldatot elkülönítjük és a vizes fázist háromszor, egyenként 200 .ml benzollal exixaháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 20 órán át 150 ml 40%-os nátronlúg, 150 ml víz és 300 ml alkohol elegyéfcen visszafolyatás közben hevítjük, Az alkoholt közönséges nyomáson ledesztilláljuk és a vizes maradékot közönséges hőmérsékleten lehűtjük. Ezután cseppenként 1000 ml vízzel elbontjuk, amikor 2jamino-benzofenon válik ki. A sárgás terméket leszűrjük, hideg vízzel kimossuk és szívatással megszárítjuk; olvadáspont 103—105°. E vegyület 30 g-ját és 40 g nátriumtiocianátot 100 ml 'metanolban sízuezpemdálunk. 0°-ra való lehűlés után az anyagot cseppenként 9,5 ml bróm (23,5 g = 0,36 mol) 35 ml híg metanolban való oldatával, mely nátriumbromiddal telítve van, elbontjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hidegen további fél órán át kavarjuk, majd 1 liter hideg vízbe öntjük. 110 ml 20%-os nátriumkarbonát oldattal végzett semlegesítés után a kivált 2-amino: -5-tiociano-fbenzofe : nont leszűrjük. Híg alkoholból átkristályosítva sárga lemezkéket kapunk, amelyek olvadáspontja 83—84°. E vegyület 39 g-ját 200 ml etanolban ezuszpencl áljuk. A keveréket gőzfürdőn 50°-ra hevítjük és váiMakozva összesen 55 g nátriumditionittal és 250 ml 10%-os nátronlúggal elbontjuk. A hőmérsékletet 80°-ra növeljük, amikor a reakcióelegy az indán trénsárga papírt megkékíti, ami a nátriumditionit feleslegét jelzi. 40°-ra való lehűlés után az elegyet cseppenként 20 ml (27 g = 0,22 mol) dimetilszulfáttaJ elbontjuk. Ezután ólomacetátos negatív reakció a szabad merkaptán távollétét mutatja. 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarunk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist 700 ml vízzel hígítjuk és az olajos tioétert négyszer, egyenként 300 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumdesztillálással eltávolítjuk. Ily módon nyers 2^aniino-5-metilmerkapto-benzofenont kapunk nehéz olaj alakjában. 78 g 2-amiino-5-.metilimerkapito-benzofenont éjszakán át 37 g hidroxilamin-hidrofcloriddal 400 ml alkoholban visszafolyatás közben hevítünk. Vákuumban szárazra párolunk és a maradékot 125 ml vízzel felvesszük. 40 ml 40%-os nátronlúgot és 25 ml 20%-os nátriumkarbonátot adunk gondosan hozzá és ezután az oldatot 20 ml jégecettel lakmuszra gyengén lúgosra állítjuk be. Ezután 125 ml étert és 125 ml petrolétert (60—70°) adunk hozzá és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A folyadék tisztáját dekantáljuk és a gumiszerű csapadékot 500 ml éterben feloldjuk. Vízzel kimossuk, majd az éteres oldatot nátriumszulfáton .megszárítjuk. Ezután vákuumban olajjá sűrítjük be, amelyet 200 ml éterrel és 100 ml pctroléterrel (60—70°) kezelve, kristályos 2-amiino-5-meti, lmerkapto-benzofe.non-oximhoz jutunk. A tiszta oxim híg alkoholból sárga kristályok alakjában kristályosodik és 149— 150°-on olvad. 15,5 g 2-aniino-5-metilrnerikapto-, benzofenon-oximot 150 ml jégecetiben 40°-on oldunk. 9,5 ml klóracetílkloriddal (14 g = 0,125 mol) 55—60°-on elbontjuk. A reakcióelegyet 50—60°-on fél órán át állni hagyjuk, majd közönséges hőmérsékleten 4 órán át kavarjuk. Az oldatot vákuumban besűrítjük és a kapott olajos; maradékot 150 ml forró jnetilénkloridbatn feloldjuk. Az oldatot lehűtjük és kb. 150 ml aprított jéggel felhígítjuk. Ezután kavarás közben1 1 n nátronlúgot adunk hozzá mindaddig, amíg az oldat fenolftaleinre lúgossá válik. A metil énkloridos fázist elkülönítjük és nátriumszulfáton megszárítjuk. A metilénkloridos oldatot a kristályosodás megindulásáig töményítjük, amikor a 6-metilmerkapto--7-klórmetil-4-fe.nil-kinazolin-3-oxidhoz jutunk. A tiszta vegyület metilénkloridlban sárga tűk alakjában kristályosodik, amelyek olvadáspontja 155—156°, Szabadalmi igénypont: . Eljárás l,4-benzodiaze;pi.n-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az
