150327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.327 Példa: 538 mg 2-klórmetil-4-fenil-6-trifluormetil-kimazolin-3-oxidot 20 ml etanolban feloldunk. 5 ml 3 n nátronlúg hozzáadása után az oldatot 4 órán át 25°-on tartjuk. Ezután 6 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot benzolban kristályosítjuk, amikor tiszta 7-trifluormetil-5-fenil-3H~l,4-benzodiazepin-2{lH)-on-4-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 211—212°. A leírt eljárással, azonban 2-klórmetil-4-fenil-7--trifluormetil-kinazolin-3-oxidot használva a 8-triíluormetil-5-fenil-3H-l,4J benizodiaizepín-2(lH)-o i n-4--oxidhoz juthatunk. A kiindulási anyagként használt 2-klórmetilr-4--íetnil-6-trifluormetil-kinazolin-3-oxidot az alábbi módon állíthatjuk elő: 80 g nátriumnitritet kavarás közben lassan 460 mi tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való hevítés után tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük és 10—20° közötti hőnirésékleten 200 g 2-klór-5-trifluormetil-anilinnal elbontjuk. A reakcióél egyet 1 órán át 20°-on kavarjuk és ezután 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A felesleges nátriumkloridot leszűrjük és a szüredéket 280 g cinkkloridmak 300 ml vízben való oldatával elbontjuk, amikor a megfelelő diazőriiumvegyület cinkklorid kettős sója keletkezik. Éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, majd a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g réz(I)cianid 300 ml víziben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős sót. 24 g nátriumkarbonát hozzáadása után a reakcióéi egyet először 1 órán át 20°-on, majd egy további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk, amikor nyers 2-klór-5-trifluormetil-be'nzonitrílt kapunk. Ezt gőzdesy,tillációval és a desztillátum szerves részének hexánban való kristályosításával megtisztítjuk. A tiszta vegyület 39—40°-on olvad. Fenilmagnéziumbromid oldatához, melyet 9.5 g magnéziumból, 58,5 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, kavarás közben 39 g 2-klór-5-trifluor:mietil-benzonitrilnek 200 ml benzolban való oldatát adjuk. Az oldószer 400 miét ledesztilláljuk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben főzzük. A Grignard-komplexet 40 g ammóniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk és az elegyet benzollal extraháljuk. A benzoics oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-klór-5-jtrifluorimetil^benzofenon-imin-hidroklorid kicsapódik. Leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk; olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-5-trifluormatil-'benzofenon-imin-hidrokloridot éjszakán át 300 ml toluollal és 300 ml 25%^os kénsavval kavarás közben, visszafolyatás mellett főzünk. A toluolos réteget elválasztjuk, vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 2-klór-5-j trifluor;metil j benzo,fenoni kapunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór-5-trifluormetil-benz!ofenont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 14ö°-on 10 g réz(I)klorid katalizátor jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánban feloldjuk. A kapott oldatot tízszeres mennyiségű semleges alumíniumoxidon (Brockmann-aktivitás II) végzett kromatografálással megtisztítjuk. Hexán/éter eleggyel (1 :1) végzett eluálás és az oldószer elpárologtatása után a 2-amino-5-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amelyet hexánban átkristályosítunk, a sárgás kristályok olvadáspontja 81—82°. 13,3 g 2-amino^5-trifluormetil^benzofenont 60 ml etanolban 6 g hidroxilamin-hidrokloriddal 24 órán át visszafolyatás köziben főzünk. A reakcióelegyet 12 g nátriumacetátnak 100 ml vízben való oldatával kb. 6 pH-ra állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, amikor olajat kapunk, amely éter és hexán elegyóben végzett ismételt átkristályosítás után a 175—177° olvadáspontú 2-amino-5-trifluormetil-benzofeinon-oximot szolgáltatja. 2,8 g 2-amino-5-trifluormetil-ibenzofenon-oximot 15 iml ecetsavban feloldunk és 1,5 ml klóracetilklorid hozzáadása után 1 órán át 20°-on, majd további 2 órán át 70°-on tartunk. Az elegyet éterrel felhígítjuk és vízzel kimossuk. Az éteres oldatot vákuumban besűrítjük, a szilárd maradékot metilénkloirid-éterben átkristályosítjuk, amikor tiszta sárga 2-klórmetil-4-fenii1^6-trifluormetil-kinazolin-3-oxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 149—150°. Szabadalmi igénypont: Eljárás 1,4-!benzodiazepin;-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az X fí. yy,^ általános képletű kinazolin-származ%a*6t — ahol Rí hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt és az R'2 szubsztituensek egyike trifluormetilgyököt, másika hidrogéngyököt, X pedig halogéngyököt, előnyösen klórt vagy brómot jelent -— szervetlen -bázissal, mint pl. alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxiddal kezeljük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 631042. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21^23.
