150300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A- és D-gyűrűkben bázikus nitrogénnel helyettesített szteroidok és sóik előállítására
2 150.300 gyűrű felnyílása és a bázis egyidejű addiciója alacsonyabb hőmérsékleten és rövidebb idő alatt végbemegy. A célszrű reakcióhőmérséklet és idő általában függ a reagáló bázis és az esetleges oldószer minőségétől. ^ Ha a kiinduló vegyület a 11- és/vagy 21-helyzetű szénatomon aciloxi-esoportot tartalmaz, akkor az aeil-csoport a reakció folyamán részben, vagy egészben hidrogénnel helyettesítődhet, minek következtében a végtermékben a 11- és/vagy 21--helyzetű szénatomokon szabad hidroxilt tartalmazó vegyületek keletkeznek. A reakcióhoz felhasználható " bázisok a fenti definíció szerint igen különfélék lehetnek, így pl dialkil-aminok pl. dimetilamin), az alkil-csoporton helyettesített aminők (pl. dietanolamín), továbbá heteroeiklikus szekundér aminők, mint pl. morfolin, metilmorfolín, piperidín, piperazin, pirrolidin, stfa. A fentebb ismertetett reakció folyamán képződő tercier aminők savakkal víziben többé-kevésbé oldódó sókat képeznek, e sóik lúgokkal ismét visszaalakíthatok a .megfelelő bázissá. A találmány szerint előállított vegyületek ez ideig nem voltak ismerték a szakirodalomlban, a kiinduló anyagul szolgáló vegyületek reakciói!, bázisokkal nem tanulmányozták. A találmány szerint előállított új nitrogéntartalmú szteroidok közbeeső termékek, gyógyszerek előállításához, de maguk is -igen értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Gyógyászati szempontból különösen figyelemre méltó e vegyületek erős anabolikus, továbbá koronária tágító hatása, annál is inkább, miivel e hatások androgen, ösztrogén és egyéb hormonális mellékhatások nélkül nyilvánulnak meg. Előnyös körülmény az is, hogy sóik víziben oldódnak és így nemcsak per os, hanem parenterálisan is adhatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját részletesebben az alábbi példák szemléltetik, megjegyezzük azonban, hogy a találmány köre nem korlátozódik ezekre a példákra. -1. példa: 3,16-di-(N-!mor, folino)-3,5-pregnadie,n-17 a -ol-20-on. 3,3 g 16«, 17a -oxidoprogeszteronhoz hozzáadunk 0,9 g fenolt, 10 ml morfolint és keverés közben 130—135 C°-on melegítjük 18 óra hosszat. Lehűlés után a feleslegben levő morfolint ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml metanollal eldolgozzuk, leszívatjuk, metanollal mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. O. p.: 263—266 C° [a]0= —121,7° (c= 1, kloroformban). 2. példa: 3,16-di- (N-piperidina)~3,5-pregnadien-l 7"-ol~2ű-on, 3,3 g lö", 17«~oxidoprogeszteront 0,9 g fenollal és 10 ml piperidinnel bombaeső'ben melegítünk 16 óra hosszat 135 C°-on. Lehűléskor az anyag kikristályosodik. A feleslegben levő piperidint ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml metanollal eldolgozzuk és leszívatjuk. A kapott anyagot etilacetátból kristályosítjuk át. O. p.: 212—216 C° [a]D= —109° (c = l, kloroformban). 3. példa: 3,16-di-(N-pirro3idi;no)-3,5-pregnadien-17"-ol-20-on. 3,3 g 16a ,17 <;í -oxidoprogeszteront bemérünk • egy bombacsőbe, hozzáadunk 0,9 g fenolt, 10 ml pirrolidint és 20 óra hosszat melegítjük 140 C°-on. Kihűléskor kikristályosodik az anyag. Metanollal eldolgozzuk, leszívatjuk, metanollal mossuk és benzolból átkristályosítjuk. O. p.: 267—272 C° ]a[v — —121° (c = l, kloroformban). 4 példa: 3,16-di-(N-dimetilamino-3,5-pregnadien-]7«-ol-20-on. Saválló acélból készült autoklávba bemérünk 6,6 g 16]«, 17«-oxidoprogeszteront, 1,8 g fenolt és 40 ml cseppfolyós dímetilamint. Ezután az autokiávot 145—150 C°-os olajfürdőbe tesszük és ezen a hőfokon tartjuk 20 óra hosszat. Lehűlés után a terméket metanollal eldolgozzuk, leszívatjuk, metanollal mossuk és benzolból átkristályosítjuk. O. p.: 240—246 C° [a]D = —143,5° (c = 1, kloroformban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az A- és D-gyűrűkben bázikus nitrogénnel helyettesített szteroidok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 16,17-oxido-/!4 -pregnen-3,2ű-diont-t, illetőleg e vegyület olyan származékait, melyekben a 11-helyzetű szénatomon további oxo-oxigén foglal helyet, vagy a 11-helyzetű és/vagy 21-helyzetű szénatomokon hidroxil, vagy acilezett hidroxil foglal helyet, szekundér aminokkal hozunk reakcióba és a képződött tercier aminokat bázis vagy só alakjában különítjük el, vagy a sót az elkülönített bázisból utólag képezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót gyorsító anyagok jelenlétében (pl. fenol, víz) hajtjuk végre. A kiadásért íele l: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 631140. Terv Nyomda, Budapest V„ Balassi Bálint utca 21-23.
