150296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású fenoxialkilguanidin-származékok előállítására
150.296 3 e példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 102 g l-bróm-2-(4-klór-2-izopropil-5-metilfenoxi)-etán és 70 g ftálimidkálium elegyét 50 ml dimetilformamidban olajfürdőn hevítjük keverés közben. Az olaj fürdő hőmérsékletét lassan 140°-ig emeljük, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a levált szilárd reakcióterméket elkülönítjük és megszárítjuk. A kapott terméket etanol és víz elegyéből egyszer átikristályosítva, 83—86"on olvadó ftálimid-származékot kapunk. 107 g fenti módon, kapott ftálimid-származékot 750 ml forró etanolban oldunk, az oldathoz 38 ml hidrazinhidrátot adunk, majd az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hevítés első 5 perce alatt nagytérfogatú fehér csapadék képződik. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk tovább visszacsepegő hűtő alatt, majd óvatosan 80 ml tömény sósavat adunk hozzá, 15 percig vízfürdőn melegítjük ezt az elegyet, majd lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízzel alaposan mossuk, majd az egyesített szűredéket és mosóvizet csökkentett nyomás alatt bepároljuk az etanol legnagyobb részének eltávolítása céljából. A maradékot vízzel hígítjuk, nátriumhidroxiddal erősen meghígosítjuk, majd a különvált olajat éterrel a szokásos módon különválasztjuk; ily módon 1--amino-2~(4-!klór-2--izopropil-5-nietilfenoxi)-etánt kapunk, amely 0,09 mm Hg-oszlop nyomás alatt 109—113° hőmérsékleten desztillál át. 50 g fenti módon kapott aminhoz 100 ml forró vízben oldott 30 g S-metil-tiourónmmszuiíátot adunk; az elegyet 40 ml etanollal hígítjuk és a kapott oldatot 2 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt; eközben a metántiol fejlődése befejeződik. • Az elegyet ezután 1 óra hosszat 0° hőmérsékleten tartjuk, maid a képződött kristályos terméket elkülönítjük, kevés vízzel, azután éterrel mossuk és vákuum alatt megszárítjuk. Az etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás útján kapott tiszta 2-(4-klór-2—izopropil-5-metilfenoxi)etilguanidin-szulfát 234—236°-on olvad. 2. példa: 37 g l-íbróm-í2-!: (2-izopropil-5^metilfenoxi)-Hítán és 30 g ftálimidkálium elegyét 20 ml dimetilformamidban az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk; az így kapott ftálimid-származékot azután l-amino-2-i (2-izopropil-5-metilfenoxi)-etánná alakítjuk át, amely 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt 152—156°-on forr. 5,03 g fenti módon előállított amint 10 ml vízben oldott 3,62 g S-metiltiouróniumszulfátíal kezelünk és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük vízfürdőn, majd lehűlni hagyjuk. A kapott kristályos terméket elkülönítjük és etanol-víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 2-«(2-izopropil-i5-metilfenoxi)-etilguamdin-szulfát 221—222°-on olvad. 3. példa: l-bróm-2-(2-izoprcpilfenoxi)-etánt lényegileg az 1. és 2. példában leírt módon l-amino-2-(2-izopropilfenoxi)-etánná (fp. 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 72—74°), majd ezt 2-(2-izopropilfenoxi)-etilguanidin-szulfáttá (op. 205°) alakítjuk át. 4. példa: 100 g 4-klór-3-metilfenol és 158,2 g 1,2-dibrómetán elegyét 160 ml vízben visszacsepegő hűtő alatt hevítjük keverés közben és ezalatt cseppenként, lassan hozzáadjuk 30,8 g nátriumhidroxid 140 ml vízzel készített, oldatát. Az elegy keverését és hevítését összesen 6 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük és éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatot 5 n nátriumhidr oxid oldattal kimerítően mossuk, majd káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuíc. A visszamaradó olajszerű terméket csökkentett nyomás alatt desztillálva kapjuk az l-bróm-2-(4--klór-3-metilfenoxi)-etánt, amely 0,65 mm Hgoszlop nyomás alatt 106—412°-on forr. 40 g fenti módon kapott etánszármazék és 29,7 g ftálimidkálium elegyét 30 ml dimetilforrnamid— ban a szokásos módon reagáltatjuk, amikor is a 138c-on olvadó ftálimid-származékot kapjuk, amelyet a fent leírt módon l-amino-2-(4-klór-3-metilfenoxi)-etánná alakítunk át; ez utóbbi termék 0.2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 97—99c -on forr. 3 g fenti módon kapott aminhoz 4,5 g S-metil-tiourőniumszulfát 45 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. A lehűlés közben kiváló kristályos terméket elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből áikristályosítjuk, az ily módon kapott tiszta 2-(4--klőr-metiífenoxi)-etilguanidin-szu]fát 203°-on olvad. 5. -iéída: 3-klór-4-metilfenolt a 4. példában leírthoz hasonló reakciósorozat- útján l-bróm-2-(3-klőr-4~-metilfenoxi)-etánná (fp. 168—171°), ezt pedig a ítálimid-szárniazékon keresztül (ennek op-ja 130— 133c ) l-amino-2-(3-kiór-4-metilfe : ncxi)-etánná (fp. 14 mm Hg-oszlpp nyomás alatt 152—154°) alakítjuk át. -: Ezt az amint S-metiltiouróniumszulfáttal reagáltatjuk, ily módon 2-(3-klór-4-metilfenoxi)-etilguanidin-szulfátot kapunk, amely etanol és víz elegyéből egyszer átkristályosítva 196—198°-on olvad. 6. példa: 30 g 2-(3-metilfenoxi)-propionsavhoz lassan hozzáadunk 26 g tionilkloridot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 óra hosszat hevítjük vízfürdőn, végül pedig vákuumban desztilláljuk, ily módon 2-i(3-metilfenoxi)-propionilkloridot kapunk, amely 18 mm Hg-oszlop nyomás alatt 126—132°-on forr. 30,5 g fenti kloridot fokozatosan, 30 perc alatt hozzáadunk 155 ml jéggel hűtött vizes ammóniához (fs. = 0,880). Az elegyet azután szobahőmér-
