150251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.251 ból állíthatjuk elő. Többféle szintetikus módszert alkalmazhatunk. Az egyik módszer szerint, egy szubsztituált o-aminobenzofenont, mint 5-nitro-2-aminofenont, 5-nitro-2^metilamino-bei nzofenon,t és más hasonló vegyületeket «-aminosavval vagy annak eszterévei, pl. giicinnel vagy kis szénatomszámú alkilglicineszterekkel reagáltatjuk. Gyűrűzáródás következik be és a benzodiazep in-vegyületet kapjuk, melyben Rí hidrogén és R, R2, R3 és R4 megfelel a kiindulási anyagként használt o-aminobenziofenon szubsztituenseinek. AzRí—CH{NH2)— —COOH képletű hosszabb szénláncú «-aminosav, mint alanin alkalmazása — ahol Rí kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent — az I képletű vegyülethez vezet, mely az Rí—• alkilcsoportot S-helyzetben tartalmazza. Az o-aminobanzofenon és az a-aminosav reakcióját előnyösen oldószerben, mint piridinben, dimetilformamidben vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre. Előnyös továbbá a használt anyagok egyikét erős szerves vagy szervetlen sav sója, mint glicinhidroklorid, glicinetileszterhidroklorid vagy piridinhidroklorid alakjában alkalmazni. Az eljárás egy másik változata értelmében a szubsztituált o-aminobenzofenont pl. forómacetilbromiddal haloacetilezhetjük. A képződő o-haloacetilaminobenzofenont ezután alkoholos ammóniával kezelhetjük. Ez az ammóniás kezelés gyűrűzáródáshoz vezet és a benzodiazepin-vegyület képződik. Közbenső termékként méhrv o-aminoaeetil-aminobenzafenon képződik, mely hő hatására ciklizálódik. A módszer egy változata szerint egy «-haloalkainoilaminobenzoifenont ammóniával lehet kezelni, amikor is egy az alkilcsoportot 3-helyzetben tartalmazó benzodiazepin-vegyület képződik. A szubsztituált 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-ont 1-helyzetben alkilálhatjuk pl. úgy, hogy a nátrium-származékot állítjuk elő egy nátriumalkoholátból, mint nátriummetoxid toluolos oldatából, majd a nátrium-származékot dimetilszulfáttal vagy metilhaliddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint pl. szénhidrogénben vagy dimetilf or mamid ban. Az eljárás egy további változata szerint először a 4,5-dihidro-5-fenil-3H-l,4-benz!odiazepin-2(lH)-onszármazékot állíthatjuk elő, mely vagy nem tartalmaz szubsztituenst a fenilgyűrűn vagy halogéncsoportot tartalmaz az izolált fenilgyűrűn vagy a kondenzált benzolgyűrűn, majd salétromsavval való nitrálással nitrocsoportot viszünk be. Ily módon egy vagy két nitrocsoport vihető be. Olyan íbenzodiazepin-vegyületek, melyek a kondenzált fenilgyűrűn nitroesoportot tartalmaznak, a megfelelő amino-vegyületté alakíthatók át, oly módon, hogy a nitrocsoportot pl. katalitikusan, Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. Az aminocsoporthoz kis szénatomszámú alkanoilesoportot kapcsolhatunk úgy, hogy kis szénatomszámú alkanoilsavanhidriddel, mint ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. Az I általános képletű fenti vegyületek és ezeknek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói hasznos tulajdonságokat mutatnak, mint szedatívumok, izomernyesztők és görcsoldók. Alkalmazhatók továbbá a tenzió csökkentésére. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat,- tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek mind Celsiusfokot jelentenek és az olvadáspontok mind korrigálva vannak. 1. példa: 17,5 g 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-o>n 100 ml jégecetben való oldatát 1,2 g platinaoxid jelenlétében közönséges hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezést 3 óra múltán 1 mol hidrogén felvétele után megszakítjuk. Az elegyet megszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és nagy mennyiségű híg sósavval extraháljuk. A metilénklorid oldatot elöntjük, a vizes réteget lehűtjük, meglúgosítjuk és metilénkloriddal ismételten extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, így 5-fenil-4,5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelyet acetonból kikristályosítunk, majd aceton-petroléter elegyben átkristályosítunk. Ekkor színtelen tűket kapunk, amelyek olvadáspontja 147—148°. 4,7 g 5-fenil-4,5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepin-2--(lH)-on 35 ml tömény kénsavas oldatához, melyet 0°-on készítettünk, lassan, 'erélyes kavarás közben 0,9 ml füstölgő salétromsav és 4 ml tömény kénsav elegyét adjuk. Az oldatot 0°-on tartjuk, 1 órán át kavarjuk és jégre öntjük. Ezután az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonban kristályosítjuk. A kristályos reakcióterméket leszűrjük és dimetilformatnid és víz elegyéből újra átkristályosítjuk. A tiszta 7-nitro-5-fenil-4,5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepin-2--(lH)-on színtelen tűket alkot, amelyek olvadáspontja 236—237° (bomlás közben). 2. példa: A) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 16 ml tömény kénsavban szobahőmérsékleten fél órán át kavarás közben feloldunk. A kapott vegyületeket az 1. példáiban leírt eljárással analóg módon a megfelelő 4,5-dihidrovegyületekké alakíthatjuk át. Az oldathoz cseppenként 3,5 ml tömény kénsav és 3,5 ml füstölgő salétromsav (90%; fajsúly 1,50) lehűtött elegyét adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete lassan 40°-ra nő. Az elegyet ezután 30°-on 2 órán át kavarjuk és közönséges hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 1 kg darált jégre öntjük kavarás közben és 2 további órán át kavarjuk. A sárga csapadékot leszűrjük, kb. 1,5 liter jeges vízzel kimossuk és éjszakán át megszárítjuk.
