150209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok előállítására
2 150,209 3- me ilJiliSZ!ulf i a : m:i|l-4--f liu o r-2 '-kar b amil- d if en i lmetán, 3^mi e i tilisziuiifamil-4-fluo : r^2'-me:tJlka!rba!míil-difeni l lmetám, 3-íeti!szul!famil-4-fluor-2'-kaíbamil-<iifeinilmetán, 3-metilszulfarnil-4-Hbrórn-2'^karba, mil-dífenllmetán, 3-metüszulfamil-4-feróm-2'-metilk'arbamil-difenilmetáin, . o-etilszulfami3-4-bró, m-2'-etilkarbamil-ditenilmetán. .3-n-propilszulfamil-4-bróm-2'-karibamil-difeinilmjetán, 3-metilszulfamil-4-klór-2'-karl bamil—l'-bróm-difanilmetán, 3-metiLszulfamil-4-klór-2'-kaa''bamil-4'-nitro-difeinilímetán, 3---meti1 is2ulfarnit4-kló:r-2'-, kiairbarnil-4'-acetilia!mino-difenilmetán, 3-mietiÍEiZiulfaniil~4-klór-2',4'-bisz-ikarbarnil-difaniilimetán, 3-metilszul;f»rnil-4-klór-2',5'-bisz-metilkarb3rnil-difenimetán, 3-etiliszulfamil-4-kíór-2',4'-bisz-et:n',karbamil-difenilmetáin, 3--inetilgz^jLlfiam.il-4-kliór-2'-karbamii-4'"meioxi-difeniimetán, 3~metilszidfamil-4,4'-dikiór-2'-ka'rbamiI-difernimetán és 3-metilszuIíamil-4-klór-2'.5'-bisz-kanbamil-4'-etoxi-dif€fnil, metán. A fentebb említett és hasonló, helyettesítette« karbamilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő 4-helyettesített 3-lialogániSZulfon:il-2'-ha]cgéinkairboinil-d.iifenilmetán okból, főként 3-kliórs:zulfoinil'-2'-klőrkarbonil-difenilm etán okból, ill. 4-'helyeítesííett 3-alki.lszulfamií-2'-hal'Ogénkariboni;l-dife!nilrnetánok l ból állíthatjuk elő, ammóniával való reagáltatás útján. A helyettesített karbamilcsoportot, tehát az R3 helyén rövidszénláncú alkilgyököt tartalmazó kiinduló anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-helyettesített 2'-karboxi-bemzofenonokat nitrálunk, az így kapott 4-helyettesített 3-nitro~2'-íkarboxi-benzofenonokat a megfelelő 4-helyettesített 3^amino-2'-karboxi-difenilmetánokká redukáljuk, ez utóbbiakat diazotáljuk és a kapott diazónium halogenidet kéndioxiddal kezeljük, amikor is a megfelelő 4-helyettesített 3-halogénszuI-fonil-2'-karboxi-tdifenili me , tánhoK jutunk, ezt ammóniával, ill. rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilaiminokkal reagáltatjuk és az így ka-, _ pott 4-helyettesített 3-szulfamil- ill 3-alkilszulfamil-2'-kariboxi-difeinilmetánt a megfelelő karbonsavhalogeinidekké alakítjuk át, ez utóbbit pedig rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilaminokkal hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon its, hogy a fenti reakciósiOTozatbain szereplő 4-helyettesített 3-ihalogiéns,ziuMo:nil-2'-; karboxi-difenilmetánt nem reagáltatjuk a fent leírt módon rögtön ammóniával, ill. rövidszénlámcú alkilaminnal, hanem előbb 4-helyetteeített 3-halogéniszulfoínil-2'-halogéinkaribo!nil-difenil!metán!niá alakítjuk át, amely azután ammóniával oly (II) általános képletű vegyületet ad, amelyben R3 helyén hidrogénatom van; vagy pedig •rövidszánláíncú aikilaminnal reagáltatva oly (II) általános képletű vegyületet szolgáltat, amelyben R2 és R 3 helyén ugyan• olyan alkilcsoportok állnak. A fenti reakciósorozatban felhasználható, a 4-helyzetben és adott esetben a második gyűrűben is (az Rj ill. R4 és Rí fentebbi meghatározásának megfelelően) további helyettesítőket tartalmazó 2'-karboxi-benzofenomok némelyike már ismeretes vegyület, más ilyen vegyületek pedig az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő. A ftálsavanhidriddel vagy ennek helyettesített származékával lefolytatott Friede!—Crafts- vagy Grignard-reakciók mellett alkalmas módszer még az ilyen vegyületek előállítására pl. a 4-helyzetben helyettesített benzoilhalogenidek megfelelően helyettesített toluolo'kkal, valamint m-xilollail vagy p-xiloHal lefolytatott Friedel—Crafts-kondeinzációja, majd a metilcsoport ill. metilcsoportok ezt követő oxidációja. Az ily módon történő előállítás során a, 4-helyzetben helyettesített benzoilhalogenidek helyett a 4-helyzetben helyettesített S-nitro-benzoilhalogenidieket is alkalmazhatunk; ilyen esetben feleslegessé válik a fentebb leírt reakciósorozat kezdeti lépéseként említett nitrálás. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek kiváló diur etikus hatást mutatnak. E hatás során a kiválasztott ionok egymás közötti viszonya igen előnyös bizonyos terápiás célok szempontjából. A nagyfokú nátrium~kiválasztásnak a klórionok és; a víz szintén erősen megnövekedett, kiválasztása felel meg. Az (I) általános képletű vegyületek némelyike emellett: közbenső termékként is felhasználható további, előnyös diuretikus hatású vegyületek előállítására. Ez különösen az olyan vegyületekre mondható, amelyekben R4 helyén nitro csoport áll; ez a csoport ugyanis' redukció és adott esetben ezt követő aciiezés, vagy pedig diazotálás és alkoholokkal való elíözés, vagy Sandmeyer-reakciók útján . aniinocsoporttá, acilaniino-osoporttá, elkoxiesoporttá vagy halogénatommá alakítható át, ill. cserélhető ki. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A. példákban a ,,részek" súlyrészeiket jeleintenek, ezek a térfogatrészekhez úgy aránylanak, mint g : cm3 . A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 26,1 rósz, 3-amino-4-klór-difenilmetán-2'-karbonsavat {op. 123—129°) 100 rész jégecetben 50° hőmérsékleten oldunk és az oldathoz 27 tf. rész 10 n sósavoldatot adunk. A kapott kristálypépet jég hozzáadása után 16 rész 46%-os nátriumnitritoldattal diazotáljuk 10° hőmérsékletein, 5 perc alatt. A kapott diazóniumsó világossárga színű oldatát beleöritjük 200 rész 20%-os jégecetes kéndioxidoldat és 4 rész rézklorid-dihidrát 20° hőmérsékletre előmelegített elegyébe. A kapott keveréket 30° hőmérsékletre melegítjük, majd V2 óra múlva leszűrjük a por alakban kivált 3-klórszulfonil-4-klór-dife;n:ilmetán-2'-kaiiboinsavat (op. 153—157°), Az így kapott szulfokloridot ezután 70 tf. rész tionilkloriddial 15 percig forraljuk vissz a csepegő hűtő alatt, majd ai tionilkiorid feleslegét vákuum alatt ledesztilláljuk. A kapott 3-klóriszulf onii-4-klóír-dif enilmetán-2 -kairb onsavkloridot 50 tf. rész kloroformban oldjuk, majd 10 perc alatt, jéghűtés köziben belecsurgatjuk 50 rész 25%-os vizes ammóniaoldat és 100 rész dioxán elegyébe. A kapott elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk 30° hőmérsékleten, majd a dioxánt és az ammónia feleslegét vízgőz bevezetése útján elűzzük, az ennek során kikristályosodó S-szulfamil-4-klór-difenilmetán-2'-karbonsav-amidot pedig le-
