150165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán-sorbeli szteroidok hemiacetáljainak előállítására
2 150.165 -észter-csoporttá alakítjuk át, mely utóbbiakban az aldehid-komponens akár klorál, akár valamely egyéb aldehid lehet, az így nyert szteroid-vegyület említett hatása megmarad, sőt esetleg még fokozódik is, megváltozhat, azonban a vegyület anaboliás és androgen hatásának a vegyületben jelenlevő szteroid-komponens egyébirányú hatásaihoz való nagysági viszonya. Ezen túlmenően azt is tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti eljárással előállított hemia'Cetál-észterek előnyös közbenső termékek lehetnek további értékes, különleges célokra szolgáló gyógyszerek előállítása során. Különös figyelmet érdemel azonban az ilyen termékek esetében az anaboliás hatásnak az androgen hatáshoz mutatott nagyság-viszonya; a találmány szerinti eljárással előállított bizonyos hemiacetálok, ill. hemiaeetálészterek esetében ugyanis az anaboliás hatás az androgen hatáshoz viszonyítva fokozódik. A fenti tulajdonságok alapján az ilyen termékek jól alkalmazhatók sebészeti beavatkozások után a lábadozási időszak megrövidítésére, anélkül, hogy a felhasznált szteroidszármazék androgen hatása nem kívánatos mellékhatásokat váltana ki. így pl. ha a tesztoszteronból butilklorállal vagy feinoxiacetálaldehiddel képezett hemiacetált állítjuk elő, az említett hatások viszonya az (I) táblázatban feltüntetett módon változik meg; ebben a táblázatban az első számoszlop a tesztoszteron-17-butilklorál-he:miacetál, tesztoszteron-17-f enoxiacetaldehid-hemiaeetál és teszitoszteron-17-f enoxiacetaldehid-hemiacetál^acetát androgen aktivitását szemlélteti, a tesztoszteron-17-propionátéhoz viszonyítva; a második számoszlopban ugyanezen vegyületek anaboliás aktivitását adjuk mfg, ugyancsak a tesztoszteron-17-propionátéhoz viszonyítva, míg a harmadik sízámoszlopban az említett kétféle hatás egymás közti mennyiségi arányát adjuk meg mindegyik vegyület esetében. I. táblázat Vegyület c -0) ao o l/l 5 n < M "o .o ES fi < £did rögén hatás viszonya Tesztoszteron-propionát 100 100 1,0 Tesztosz teron-butilklorál-hemiacetál 71 95 1,34 Tesztoszteroin-fenoxiaeetaldehid-hemiaoetál 10 33 3,3 Tesztoszteron-fenoxiacettaldehid-hemiacetál-acetát 80 130 1,63 Az I. táblázatiban megadott androgen ill. anaboliás aktivitások mérése oly módon történt, hogy kasztrált hímpatkányokat az említett vegyületekkel szubkután injekció útján kezeltük, majd 10 nap múlva a patkányokat megöltük és lemértük a felboneolt patkányoknál a vesicula seminalis:-\- prostata ill. a levator ani súlyát. A fenti I. táblázat első két számoszlonában szereplő számértékek a vizsgált vegyület aktivitásának tesztoszteron-propionát aktivitásához való viszonyát adják meg,. A fentiek mellett azt is tapasztaltuk, hogy az eddigi tesztoszteron-észterek vizes kristály-sizuszpenzióban szubkután injekció útján mutatott androgen hatásához viszonyítva elnyújtott hatást érhetünk el, ha az ilyen célra eddig alkalmazott készítményekben szereplő tesztoszteron-észterek helyett pl. tesztoszteron-broimál-hermaeetál-acetátot alkalmazunk. E hatás szemléltetésére példaként megemlíthetjük, hogy a tesztoszteron-bromál-hemiacetál-acetát kristály szuszpenzióval adott egyetlen injekció 8 hétnél hosszabb időre elnyújtott hatást mutatott; ez idő elteltével a fenti vegyülettel kezelt és megölt 10 ivartalanított hímpstkány átlagos prostata + vesicula seminalis súlya 94 mg volt; ez előnyös elnyújtott androgen hatásra mutat, mert az ellenőrző vizsgálat során ugyanilyen módon tesztoszteronizobutirát megfelelő mennyiségének vizesikristály-szuiszpenziójávai egyetlen injekcióban kezelt állatok esetében az említett érték csupán 77 mg volt. A találmány szerinti eljárás tehát lehetőséget nyújt olyan gyógyászatilag értékes elnyújtott hatású új szteroid-származékok előállítására, amelyek szteroidalkotórészként önmagukban jól ismert és előnyös terápiás aktivitású androsztánvagy androsztén-vegyületeket tartalmaznak mint tesztoszteront, 4-klór- és 4-hidroxi—tesztoszteront, 1-dehidro-tesztoszteront, 17-alf a-m etiltesztosizteront androsztán-3-on-17-ol, 17-alfa^rnetil~zl5 -androsztén-3,17-diolt és egyéb hasonló androsztámsorbeli szteroidokat. A találmány azonban általános módszert nyújt az említett (I) és (II) általános képleteknek megfelelő hemiacetálok és hemiacetál-észterek előállítására; nincsen korlátozva a találmány köre a fentebb említett szteroid-alkotórészek alkalmazására. A találmány szerinti eljárásban valamely olyan androsztán-sorbeli szteroid-vegyületet, amely legalább egy szabad hidroxilcsoportot tartalmaz a 3- vagy a 17-helyzetban, vagy pedig mind a 3-, mind a 17-helyzetben és tartalmazza mindazokat az egyéb helyettesítőket és a szteroid-gyűrűrendszerbeli kettőskötéseket, amelyek jelenlétét aa előállítandó végtermékben kívánjuk, valamely alifás aldehiddel reagáltatunk, amely helyettesítőként egy vagy több halogénatoimot, továbbá aromás csoportokat (beleértve a fenoxi-csoportot is) vagy heterociklusos csoportokat is tartalmazhat; alkalmazhatjuk e reakcióhoz valamely ilyen aldehidnek egy reakcióképes származékát is. A fenti reakció lefolytatása után a képződött hemiacetált vagy dihemiacetált elkülönítjük és tisztítjuk, vagy pedig — ha a termék észterét kívánjuk előállítani — a képződött hemiacetált vagy dihemiacetált továibb reagáltatjuk valamely olyan acilezőszerrel, amelynek acilosoportja megfelel annak a savnak, amellyel az említett hemiacetált ill. diihemiacetált észterezni kívánjuk. A reakció híg oldatban vihető ki, pl. oly módon, hogy a szóban forgó szteroid-vegyületet valamely e célra alkalmas oldószerben oldjuk ás
