150136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyhatású diuretikus gyógyszerkészítmények előállítására

6 150.136 8. példa: A 7. példában leírthoz hasonló módon járunk el, nátriumhidroxid helyett azonban sorra az alábbi bázisokat alkalmazzuk: káliumhidroxid, báriumhidroxid, iitiumhidroxid, kalciumhidroxid, 2-klórpiridin, 2-brómpiridin, 2-metilpiridin, 2-izopropil- és 2-n-propilpiridin, 2,4-lutidin, 2,6-lutidin, 2,4-diklórpiridin, 2-metil-4-etil^piridin, 4-klór-2-metil-piridin és 2,4,6-kollidin. A felsorolt bázisok mindegyikével az előző példához hasonló eredményt kapunk. 9. példa: A 7. példában, leírt módon járunk el, az ott említett 3-(klór>metil)-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-benzotiadiazin-l,l-dioxid helyett azonban 3-(tozilmetil)-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-benzotiadiazin-1,1-dioxídot alkalmazunk; a 7. példában megadotthoz hasonló eredményt kapunk. 10. példa: _ 2-metil-3-(l, 1,1-trif luoretil)-tiometil-6-klór-7-szulfaniil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid. 4,6 g (0,015 mól) 4-amino-2-klór-5-(metüszulfamil)-benzolszulfonaimidhoz 30 ml etilénglikol-dimetiléterben 4,08 g (0,02 mól) 2,2,2-trifluoretil-merkaptoacetaldehid-dimetilacetál't, majd ezt követően 1 ml hidrogénklorid-gázzal telített etilacetátot adunk. A kapott oldatot IV2 hosszat, hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, 'majd lehűtjük <és lassan, eseppenként, keverés közben hideg vizet adunk hozzá. A levált nyersterméket megszárítjuk és izoprqpanolból átkristályosítjuk; 3,2 g 202— 202,5 C°-on olvadó terméket kapunk. Izopropanolból történő újbóli átkristályosítás után a termék olvadáspontja 202—203 C°. A termék elemzési adatai: számított érték a CHH13O4N3S3CIF3 képlet alapján: C 30,0; H 3,0; N 9,6 talált értékek: C 30,1; H 3,4; N 9,5 11. példa: 4,3 g (0,01 mól) 3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6--klór-7-ezulfaim,i3-3,4j-dihidro-l;2,4-(benzotiadiazin-1,1-dioxidot 35 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz élénk keverés közben 0,46 g (0,01 mól) nátriumhidridet adunk, 53%-os olajos szuszpenzió alakjában. Azonnal habzás következik be hidrogénfejlődés következtében és a hőmérséklet magától kb. 40 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, ezalatt a hidrid teljesen feloldódik. Ezután a reakcióelegyhez eseppenként, 20 perc alatt hozzáadjuk 1,42 g (0,01 mól) metil jodid 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát, miközben az elegyet állandó keverésben tartjuk. Ennek befejezte után a reakcióelegyet még 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd gyorsan csepegtetve, élénk keverés közben 400 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután 1 óra hosszat állni hagyjuk, a levált fehér, szilárd terméket elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd vákuum alatt, 30 C° hőmérsékleten kb. 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,5 g 2-metil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiomeitil)-6-kl:ór-7-szulfam,il-3,4-dihidro-2,4-be(nzotiadiazin-l,2-dioxidot kapunk (az elméleti menynyiség 80%-a), amely 199—204 C°-on olvad. Aceton és toluol elegyéből történő egyszeri átkristályosítás .után a termék olvadáspontja 207—208 C° lesz. Azonos anyagú tiszta mintával történő összekeverés esetén az olvadáspont nem csökken. • Papírkroinatográfiai elemzéssel a termék kb. 90%-os tisztaságnak mutatkozik, a reagálatlan kiinduló anyag csak nyomokban van jelen. 12. példa: A 11. példában leírt módon járunk el, a kiinduló anyagokat azonban 0,1 mólos mennyiségekben alkalmazzuk. Ily módon, a vizes oldatból történő közvetlen lecsapással 9170-os terniej-esi hányaddal kapjuk a 2nmetil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór-7-szulfamil~3,4-dihidro,l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot. Ez az anyag papírkromatográfiai vizsgálat során 95%-os tisztaságúnak mutatkozik, változatlan kiinduló anyag csupán nyomokban van jelen. 13. példa: A 11. példában leírt módon járunk el, de a kiinduló anyagokat 0,02 mólos mennyiségekben alkalmazzuk és az N.N-dimetilfor.mamid helyett 70 ml vízmentes N^-dimetilacetamiddal dolgozunk. Ebben az esetben 88%-os termelési hányaddal kapjuk a 2-metil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór-7-szulfamil-3,4-dÍ!hidro-l,2,4-^benzotiadiazin-1,1-dioxidot, amely 199—203 C°-on olvad. Ez a termék a papírkromatográfiai vizsgálat során 97%-os tisztaságúnak mutatkozik. 14. példa: A 13. példában leírthoz hasonló módon járunk el, csupán azzal az eltéréssel, hogy a metiljodidot, mind pedig a hátriumhidridet a .molárisán egyenértékű mennyiséghez viszonyítva 10%-os feleslegben alkalmazzuk. Ebben az esetben 99%-os termelési hányaddal kapjuk a 2-metil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór-7-szulfamil-3,4-diíhidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot, amely 195—201 C°-on, olvad. A termék a minőségi papírkromatográfiai elemzés során csupán egyetlen foltot mutat. 15. példa: A 14. példában leírthoz hasonló rnódon járunk el, csupán azzal az eltéréssel, hogy a nátriumhidrid helyett porított nátriummetilátot alkalmazunk. Ebben az esetben 88%-os termelési hányaddal kapjuk a 2-metil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór-7-szulfamil-3,4-di'hidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxidot. amely minden tekintetben azonos a 4. példa szerint kapott termékkel.