150098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag hatásos új alkilszulfonsav-észterek előállítására
Megjelent: 1963. május 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.098 SZÁM Nemzetközi osztály: GO—789. ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 c5 12 o 5—10 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás biológiailag hatásos új alkilszulfonsav-észterek előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet Feltalálók: dr. Horváth Tibor, dr. Vargha László A bejelentés napja: 1961. január 17. Ismeretes, hogy bizonyos alkilszulfonsav-észterek rosszindulatú daganatokra és más rokon megbetegedésekre gátló hatást fejtenek ki. Így pl. az l,4-dimetánszulfonil-l,4-butándiol (védett nevén Myleran) gyógyászati alkalmazást nyert a myeloid leukaemia kezelésére (Lancet, 207, 1953; Biochem. Pharmacol. .1,48, 1958.). A vegyület hátránya, hogy vízben nem oldódik és kísérletes daganatok növekedését gátló hatása jelentéktelen. Angol és magyar szerzők különböző cukoralkoholok dimetánszulfonil-származékait állították elő (Nature Lond. 182. 1146, 1958; Biocbem. Pharmacol. 3, 247, 1960; Naturwiss. 46, 84, 1959.). A vegyületek állatkísérletekben kisebb, nagyobb mértékű daganatnövekedést gátló hatást mutatnak, toxicitásuk igen kicsi, vízben jól oldódnak, de vizes oldatban nem állandók. Citosztatikus anyagok keresésére irányuló kutatásaink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy hexitek pl. L-, és DHmannit, D-szorbit, eddig le nem írt, általunk először előállított alacsony szénatamszíámú alkilszulfonsavval 1,2,5,6-helyzetben képezett észterei állatkísérletekben fenti vegyületeknél jelentősebb, sokkal szélesebb indikációjú citosztatikus hatást mutatnak. így pl. az 1,2,5,6-tetrametánszulifonil-D^maninit Guerin suba carcioman 80%-os, Benevolenszkaja suba tumoron (patkányon) 60%-os, Joshida subc. sarcomén 97%os, Erlich ascites carcinomián 73%-os, S3 7 subc. sarcomán (egéren) 75%-os, Siso subc sarcomán 50%-os gátlást mutat. Az említett vegyületek toxicitása igen kicsi, vizes oldatban állandók^ mind i. v., mind per os adhatók. Találmányunk szerint az alábbi általános képletű CH2 OS0 2 R I CHOS02R CHOH ! CHOH I CHOS02R I CH2 OS0 2 R (R 1—5 szénatomszámú alkücsoportot jelent) 1,2,5,6-tetraalkilszulfonil-hexitek előállítása oly módon történik, hogy hexitek 3,4-helyzetű gyűrűs monoacetál, vagy diacil-származékait alkilszulfonilező szerrel hozzuk reakcióba, majd az acetál, illetőleg acilcsoportokat eltávolítjuk. A reakcióhoz kiindulási anyagiként bármely hexit gyűrűs monoacetál, vagy diacil-származékát használhatjuk, melyben a 3,44relyzetű hidroxilok valamilyen acetál kötésben, vagy acilezve vannak. Acetálozó csoportként megemlíthetjük az izopropilidén, benzál, metilén, etilidén, ciklohexilidén csoportokat, illetőleg acilező savként alacsony szénatomszámú karbonsavakat, pl. ecetsavat. Alkilszulfonilező szerként, 4 mól vagy ennél nagyobb mennyiségben, 1—5 szénatomszámú alkilszulfonsavhalogenidet, pl. metánszulfonsavkloridot, etánszulfonsavkloridot, vagy alkilszulfonsavanhidridet, pl. metánszulfonsavanhidridet, etánszulfonsavanhidridet alkalmazunk. A reakciót célszerűen alkalikus közegben, pl. piridin jelenlétében végezzük. Az acetál, illetőleg acilcsoportok eltávolítását erős sav, célszerűen haloidsav, pl. sósav jelenlété-
