150072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin származékok előállítására

2 150.072 metanol os hidrogénkloriddldattal való melegítés útján hid.r ókorid okát állíthatunk elő. Az (I) általános képletű benzilguanidineknek és savakkal képezett addíciós sóiknak a gyógyászati alkalmazása valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal készített gyógyszerkészítmény alakjában történhet. E készítmények előállítása a gyógyszerészetiben szokásos bármely módszerrel történhet, a készítmény alkotórészeinek összekeverése útján. Orális alkalmazásra a guarnidin vegyület ill. sói finom por alakjában vagy szetnosézett alakban kerülhetnek felhasználásra; e por alakú vagy szemcsézett készítmények hígítószereket, továbbá diszpergáló és felületaktív szereket is tartalmazhatnak, beadásuk vízben vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjában is történhet. Készíthetünk továbbá orális alkalmazásra kapszulákban vagy ostyatokokban kiszerelt száraz vagy nem-vizes szuszpenziót képező készítményeket, az utóbbi esetben valamely szuszipendálószer felhasználásával is; készíthetünk tablettákat, amelyek kötő- és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; készíthetők továbbá szuszpenziók vízzel, valamilyen sziruppal vagy olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amikor is ízesítő, tartósító, szuszpendáló. sűrítő és emulgáló adalékok is adhatók a készítményhez; a szemcsék és a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra a guamidin-származék ill. sói vizes vagy nem-vizes injekciós oldatok alakjában kerülhetnek beadásra; az ilyen oldatok oxidációgátlószereket, tornpítákat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint az oldatot a vérrel izotóniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkalmazhatók ilyen célra vizes szuszpenziók is, amelyek szuszpendálószereket és sűrítő adalékokat tartalmazhatnak;' készíthetők injekciós oldatok közvetlenül a beadás előtt is, ilyen célra előállított steril tabletták, ill. szemcséáétt készítmények felhasználásával; e készítmények szintén tartalmazhatnak hígítószereket, diszpergáló- és felületaktív szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is. Beadhatók e guanidinvegyületek és sóik végbélkúpok vagy pesszáriumok alakjában is; ezeket valamely erre alkalmas alapanyagba való bekeverés útján készíthetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóik gyógyászati adagjának nagysága számos tényezőtől, mint pl. az adott esetben alkalmazásira kerülő guanidinvegyület, ill. só hatáserősségétől és toxikussági fokától, a beadás 'módjától és gyakoriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. Az alkalmazandó adag nagysága azonban általában 5 mg és 500 mg között lehet. Folyamatos gyógyszeres kezelés céljaira a gyógyszer napi 2—3 adagban történő beadása mutatkozik általában előnyösnek. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidineket, ill. sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is; ennek az eljárásnak a lényege a hatóanyagnak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóba való bevitele ill. bekeverésié. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbrőla az alábbi példák szemléltetik; a hőmérsékati adatok e példákban Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 17,6 g 2,4-diklórbenzilarnint és 14 g S-metilizotiokarbamid-szulfátot 60 ml 50%-os etilalkoholban oldunk és az oldatot 2 óra hosszat hevítjük visszaesepegő hűtő alatt. Ezután a 'reakcióéi egyhez 700 ml vizet adunk, amikor is színtelen, kristályos, szilárd termék válik le. Ezt elkülönítjük, majd 200 ml etilalkohol és 800 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,4-diklórbenzilguanidin-szulfát 219—220 C°-on olvad. 2. példa: 0,555 g súlyú tablettákat készítünk N-2,4-diklór-ibenzilguanidin-sizulfátból, oly módon, hogy 0,25 g hatóanyaghoz, amelyet finoim por alakjában alkalmazunk, 0,25 g tejcukrot és 0,05 g keményítőt keverünk, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirrolidonnal, vagy pedig alkohol és víz 1 : 1 arányú elegyével szemcsésítjük, a kapott szemcséket 40° hőmérsékleten megszárítjuk, kenőanyagként 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és ezt a keveréket tablettává sajtoljuk. 3. példa: 0,505 g súlyú tablettákat készítünk N-2,4-diklórbenzilguanidin-szulfátból, oly módon, hogy tablettánként 0,5 g hatóanyagot finom por alakjában alkohol és víz 1 : 1 arányú elegyével szetncsésítünk, kenőanyagként 0,005 g rnagnéziumsztearátot adunk hozzá és a keveréket közvetlenül tablettákká sajtoljuk. 4. példa: N-2,4-diiklóir'betizil-'guanidin-szulfátot tartalmazó injekciós oldatot készítünk oly módon, hogy injekció céljaira alkalmas vízzel 0,2 g/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot készítünk, ezt 1 atm. túlnyomású gőzzel 30 percig, autoklávozzuk vagy egy-egy injekció céljaira szolgáló ampullákban, vagy több adagot tartalmazó edényekbe kiszerelve. Az utóbbi esetben a hatóanyag oldására szolgáló injekciós vízhez 1% benzilalkoholt, 0,5% fenolt vagy 0,1% klórkrezolt is adunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi általános képletű benzilguanidinek, valamint savakkal képezett addíciós sóik előállítására CH2-M - c' /!/