150068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes foszfátészterek előállítására
150.068 3 adagokban vagy több adagot tartalmazó edényekben szerelhetjük ki. A gyógyászati alkalmazásra szolgáló készítmények legelőnyösebb kiszerelési módja a tablettázás. A találmány szerinti foszfát-észterek hatásos adagja számos különböző tényezőtől függ. így függ az alkalmazott észter toxikusságától, valamint beadásának módjától és gyakoriságától is. Különösen függ azonban az illető benziiammóniumvegyület aktivitásától, minthogy a vegyület terápiás aktivitása csupán a kvaternér toenzilammó«nium-kation jellegétől függ, míg a foszforilezés hatása csak abban nyilvánul meg, hogy megjavítja az illető kvaternér • ammónium vegyület felszívódását orális alkalmazás esetén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 5 g N-o-ldórbenzil-N,N-dimetil-N-2-hidroxietil-ammóniuimjodidot 15 g 90%-os foszforsavban szuszpendálunk és .e szuszpenziót csökkentett nyomás alatt 3 óra hosszat 70° hőmérsékletein tartjuk, levegőelszívás útján gondoskodva a fejlődő hklrogénjodid eltávolításáról. Ezután kis adagokban, hűtés közben 4 g foszforpentoxidot adunk az elegyhez és utána a hevítést csökkentett nyomás alatt további' 2V2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióé-legyet ezután 50 ml vízbe öntjük és fonró tömény báriumhidroxid oldatot adunk hozzá hűtés közben, éppen meglúgosítva az elegyet. A levált báriumfoszfátot kiszűrjük és utánamossuk. A szüredéket 5 n kénsavoMattal gyengén megsavanyítjuk és a levált báriumszulfátot centriíugálással elkülönítjük. A szpernatáns oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot alkoholban oldjuk, aktívszénnei derítjük, szűrjük és szárazra pároljuk be. A .maradékot alkoholból kristályosítva, 221°-on olvadó N-o-ldórbeiizil-N,N-dimetií~N-2-foszfatoetil-arnn!Ó-niumbeíaint kapunk. 2. példa: N-o^bróm! ben i zil-N,N-dimetii-N-2-hidroxietilaimmóniumjodidot az 1. példában leírthoz hasonló módon N-o-brónibenzil-N,NKÜmetil-N-2-foszfatoetil-ammóniurnnbetainná alakítunk át; az aceton és alkohol elegyéből kristályosított termék 209— 210°-on olvad. <[I>-CH 2- Í 3. példa: N-o-metilbenzil-N.N-dimetil-N-2-hidroxie, tilarnmóniumjodidot az 1. példában leírthoz hasonló módon N-o-metilbenzil-N,N-dimetil-N-2-foszfatoetil-aimimónium^betainná alakítunk át; az aceton és alkohol elegyéből kristályosított-termék 209°on olvad. 4. példa: N-o-brómbenzil-'N-2-hida"oxietl':l-pirrolidiniumbromidot az 1. példában leírthoz hasonló módon "N-o^brómbenzil-N-2-foszfatoetil-pirrolidinium-betai-nná alakítunk át. A kapott foszfato-betain rendkívül elfolyősodó szilárd anyag, olvadáspontját nem határozhattuk meg. 5. példa: N-0'-iklór; benzil-N,N-dimetil-N-2-ifoszfatoetilammóinium-betaint tartalmazó, 0,555 g súlyú tablettákat készítünk oly módon, hogy a tablettánként 0,25 g észtert finom por alakban 0,25 g tejcukorral és 0,05 g keményítővel keverünk össze, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirrolidon-oldattal, vagy pedig alkohol és víz 1 : 1 arányú elegyével szemcsézzük, a szemcséket 40° hőmérsékleten megszárítjuk, 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá simítószerként és a keveréket tablettává sajtoljuk. 6. példa: 0,505 g súlyú tablettákat készítünk oly módon, hogy 0,5 g N-onklórbenzil-N,N-<3imetil-N-2-foszfatoetil-ammónium-ibetaint finom por alakjában, alkohol és víz 1 :1 arányú elegyével szemcsésítünk, majd 0,005 g magnéziumsztearátót adunk hozzá simítószerként és a keveréket közvetlenül tablettává sajtoljuk. 7. példa: N-o-klórbenzil-N,N-dimetil-N-2-foszfatoetil-arnmónium-betaint tartalmazó 0,2 g/ml töménységű injekciós oldatot készítünk injekció céljaira alkalmas vízzel, majd az oldatot ampullákba vagy több adagot tartalmazó edénybe letöltve, autoklávban 30 percig sterilizáljuk 1,05 atm gőznyomás alatt. Az utóbb említett kiszerelési mód esetében a,: injekció céljaira szolgáló vízhez előzőleg 1,0% benzilalkoholt vagy 0,5% fenolt vagy 0,1% klórkrezolt adunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi (I) általános képletnek megfelelő foszfát-észterek előállítására 0 -/CHj/g 0—P-o" /I/ 011 (T)
