150023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 150.023 kondenzációt előnyösen 80—120 C° közötti hőmérsékleten, piridin jelenlétében, piridines vagy dimetilformamidos közegben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen valamely erős sav ionjának jelenlétében hajtjuk végre és ezért az alkalmazott anyagok egyikét előnyösen erős szerves vagy szervetlen sav sója alakjában használjuk, pl. glicinhidroklorid, glicin-etilészter-hidroklorid, «-alanin-hidroklorid, «-alamin-metilészter-hidroklorid, vagy a piridin egy részét mint piridinhidrokloridot. A nitrálást salétromsavval végezfhetjük, amikor egy vagy két nitrocsoportot vezethetünk be. A nitrocsoportok redukálását célszerűen katalitikusan, Raney-niíkkel < jelenlétében hajtjuk végre. Savanhidriddel, pl. kis szénatamszámú zsírsavarihidriddel, mint ecetsavanhidriddel, az aminocsoportot acilezhetjük. A találmány szerinti eljárásban használt benzofenonok némelyike új. Előállításuk módszere kitűnik a példákból, melyek szintézisüket részletesen leírják. Az I általános képletű vegyületek nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó hatásokat mutatnak. Feszült állapot enyhítésére is használhatók. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékletek C°-okfoan vannak feltüntetve. 1. példa: 23,15 (0,1 mol) 2-amino-5-klór-benzofenon, 20,8 g (0,15 mol) glicin-etilészter-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét forraljuk. A piridint lassan ledesztüláljuk, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét friss piridinnek az elegyhez a ledesztillálás mértékével azonos mérvű hozzáadásával, 120—125°-on tartjuk. A desztillációt 4 órán át folytatjuk, mimellett 120 ml piridin gyűlik össze. Ezután az elegyet vákuumban szirup töménységűre sűrítjük, majd az anyagot 200 ml benzol és 200 ml víz között oszlatjuk el. Az extrahálást 200 ml vízzel megismételjük. A második mosás folyamán a termék egy része 'kristályosan kiválik, ezt leszűrjük. A benzolos oldatot elválasztjuk, 100 ml petroléterrel hígítjuk és 15 óra hosszat 0°-on tartjuk. A 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-on kristályos terméket leszűrjük, kevés benzollal csaknem színtelenre, végül kevés petroléterrel mossuk. A terméket ezután acetonban átkristályosítjuk. 13,5 g 7-klór-5-fenil-3:H-l,4-benzodiazepm-2(lH)-on 65 ml konc. kénsavas oldatához erős keverés közben 2,3 ml füstölgő salétromsavat és 3 ml konc. kénsavat adunk, mialatt a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0°-on keverjük és jégre öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódott nyers reakcióterméket leszűrjük és éterrel mossuk. Metilénkloridban való átkristályosítás után a 9-nitro-7-klór-ő-f enil-3H-l ,4^benzodiazepin-2(lH)-on sárgás lemezkéket képez, olvadáspont 234— 235°. 2. példa: 16,8 g 2-amino-benzofenon, 11,9 g glicin-etilészter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 1 óra elteltével 20 ml piridint desztillálunk le. Az oldatot 15 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, ezután 11,9 g glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá és a visszafolyatás közben való melegítést további 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel felhígítjuk. Az 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on reakciótermék kikristályosodik, leszűrjük, majd acetonban átkristályosítjuk. Színtelen rombos prizmák alakjában válik ki, olvadáspont 182—183°. A nitrálást többféle módon végezhetjük: A) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-.benzodiazepin-2(lH)-ont 16 ml konc. kénsaviban szobahőmérsékleten, félórás keverés közben oldunk. Az oldathoz ezután cseppenként 3,5 ml konc. kénsav és 3,5 ml füstölgő salétromsav (90%, fajsúly 1,50) léhűtött elegyét adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete lassan 40°-ig emelkedik. Az elegyet ezután 2 óra hosszat 30°-on keverjük és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet keverés közben 1 kg aprított jégre öntjük és 2 óra hosszat keverjük. A sárga csapadékot ezután leszűrjük, kb. 1,5 liter jeges vízzel mossuk és éjjelen át szárítjuk. A nyers terméket megőröljük és 200 ml vízben szuszpendáljuk, mely még 60 ml 20%-os nátriumacetát oldatot, valamint néhány csepp habzásgátló szert tartalmaz. Mintegy félórás keverés után az elegy kongóvörös papírral már nem mutat savanyú reakciót. A csapadékot ezután leszűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott 7,9-dinitro-5-fenil-3H-l ,4Jbenzodiazepin-2(lH)-ont kétszer 40%-os etanolban kristályosítjuk; sárga tűkhöz jutunk, olvadáspont 240°. B) 48 g (0,2 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 250 ml konc. kénsavban, félóra hosszat tartó keverés közben, 15°-on feloldunk. Az oldatot ezután D°-ra hűtjük és 9,1 ml füstölgő salétromsav (90%, fajsúly = 1,50) és 11,8 ml konc. kénsav elegyét adjuk hozzá cseppenként, keverés közben, a reakcióelegy hőmérsékletét — 5° és 0° között tartva. A salétramsav-kénsav elegy hozzáadásának befejezése után a keverést 1 óra hosszat folytatjuk és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elegyet ezután cseppenként 2 kg aprított jéghez adjuk, keverés és hűtés közben, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk. 1 óra hosszat tartó, hidegben való keverés után cseppenként 640 ml konc. ammóniumhidroxidot adunk hozzá, 0°-on, pH 8 eléréséig. A keverést félóra hosszat folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk és éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyers terméket 100 ml metilénklorid és 1700 ml alkohol elegyében szuszpendáljuk. 50 g színtelenítő szenet adunk hozzá és az elegyet keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. Éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után 15