150021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.021 3 telegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután fél óra hosszat gőzfürdőn 70°-ra 'melegítjük. Lehűtés után a reakciókeverékhez vizet és étert adunk; ezután megsavanyítjuk, szűrjük és a szűrletet a szokásos, módon éterrel extraháljuk. A kapott olajat desztillációval tisztítjuk. A 65—110°/1—2 Hgmm-en átdesztilláló frakciók megszilárdulnak, ez a 2-nitro-4-trifluormetil-benzonitril. Az így kapott nitril 96,0 g-ját szobahőmérsékleten 2,5 1 metanolban hidráljuk, katalizátorként 3 evőkanál Raney-nikkelt használunk. 1,15 1 hidrogén elnyelése után — ami kb. 2 órát vesz igénybe —• a hidrogénfelvétel gyakorlatilag megszűnik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban kis térfogatra besűrítjük. A maradéknak éter és petroléter elegyében történő ismételt kristályosítása után kristályos 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav-^amidot kapunk, olvadáspont 148— 152°. Ujabb átkristályosítás után tiszta terméket kapunk, olvadáspont 151—152°. Az így kapott amid 19,0 g-ját fél óra hosszat, keverés közben 200 ml 50 térfogat%-os kénsavval visszafolyatás közben melegítjük. Sárga oldatot kapunk, melyet 500 g jégre öntünk. A csapadékot szívótölcsérbe gyűjtjük, vízzel alaposan kimossuk és vákuumban 66°-on szárítjuk. Színtelen, 173—175°-on olvadó kristályokat kapunk. Etanolois vízben való kristályosítással analitikai tisztaságú mintát állítunk elő. A tiszta 4-trifluormetil-antranilsav 173—175°-on olvadó prizmákat képez. 22,75 g 4-trifluormetil-antranilsavat egy óra hosszat 150 ml ecetsavanhidriddel visszafolyatás közben melegítünk. Az oldószert előbb légköri nyomáson, majd vákuumban teljesen ledesztilláljuk, míg a nyers 'szilárd anyag visszamarad. 25 ml benzol és 50 ml petroléter (60—70a ) elegyében 0°-on való kristályosítással 2-metil-7-trifluormetil~4H-3,14>enzoxazin-4-Qnt kapunk, olvadáspont 68—70° (halványsárga lemezkók). Szublimációval analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont 71—72°. A kapott termék 17,7 g-jának 100 ml benzollal készült oldataihoz fenil-magnéziumbromid oldatot (melyet 2,5 g magnéziumból, 16,2 g ibrómbenzolból és 50 ml éterből állítottunk elő) adunk 30 perc lefolyása alatt, keverés és jégfürdőn való hűtés közben. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat történő keverés után a reakciókeveréket 30 g ammóniumlklorid és 200 g jég keverékére öntjük. Benzolos extrahálás után szilárd reakcióterméket kapunk. Ezt 100 ml metanol és 100 ml 3 n nátriumhidroxid elegyével visszafolyatás köziben történő melegítéssel közvetlenül hidrolizáljuk. A reakcióelegynek benzolos extrahálása (a benzolos rétegeket háromszor mossuk vízzel) után sárga, szilárd terméket kapunk, melyet 100 ml forró petroléterrel (60—70°) extrahálunk. Szűrés után a szűrletet 200 g alumíniumoxidon kromatografáljuk (aktivitásfok III, 6% víztartalommal). Hexánnal (az első frakció Ibifenilt tartalmaz) és hexán-éter (9 :1) elegyével való eluálás után 2--amino-4-trifluo'rmetil-Jbenzofenont kapunk, olvadáspont 55—56°. Hexánban való átkristályosítás után 55—56°-on olvadó tiszta terméket kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l,4-benzodiazepin-.származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az *2 általános képletű benzoferíónt — ahol R hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt és az R2 -vel jelölt gyökök egyike trifluormetil-, a másik hidrogéngyököt jelent — az Rí H2 N—CH—COOH általános képletű «-aminosavval — ahol Rt hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt jelent — vagy e sav eszterévei hozzuk reakcióba. 2. Az; 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 2-#mino-5-trifluormetüMbenzofenont glicinnel vagy ennek eszterévei hozunk reakcióba. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 624:31. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23.
