150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.020 100 g o-íolilklorjdot háramnyakú lombikban, melyet hőmérővel, hűtővel és mechanikus keverővel iszereltünk fel, 10'0°-ra melegítünk. 38 g • p-klóranilint adunk hozzá és az elegyet 180°-ra melegítjük, mely hőmérsékletem 54 g cinkkloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet egy óra lefolyása alatt 230°-ra emeljük és ezt a hömér•sékletet további egy óra hosszat fenntartjuk. 120°-ra való lehűtés után óvatosan vizet adunk hozzá és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük. A forró vizes réteget dekantáijuk és az eljárást ötször megismételjük. A vízben oldhatatlan terméket 17 óra hosszat 350 nil brómhidrogén (48%) és 350 ml ecetsav elegyével visszafolyatás közben melegítjük. A sötét oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. Éterrel extrahálunk, az étert 2 n nátriumhidroxiddal mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. Sötétbarna oldatot kapunk, melyet 0,2 mim nyomáson desztillálunk. 150—160°-on sárga, viszkózus olaj megy át. Egy mintát gázkromatográfia segítségével tisztítunk, kaparás után 2-amino-5-klór-2'-metilbenzoienon kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja heptánban átkristályosítva 50—-55°. Ezekkel az oltó kristályokkal az egész terméket 'kikristályosítjuk. 19. példa: 22,6 g 2-amino-4,5-dimetil-2'-klórbenzofenon és 24 g gliein-etileszter-hidroklcrid 200 ml piridinnel kéiszült oldatát 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reaikcióelegyet előbb légköri nyomáson, azután vákuumban szárazra sűrítjük, vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az étieres kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra sűrítjük és az olajos maradékot éterben kristályosítjuk, amikor is nyers reakció terméket kapunk. A nyers terméket a szennyezéseknek acetonnal való extrahálása és az oldhatatlan reakciótefméknek hígított alkoholban való átkristályosítása útján tisztítjuk. A tiszta 7.8-dimetil-5-{2-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazspin-2(ni)~on színtelen prizmákat képez, olvadáspont 259—260°. '20. példa: 20 g (0.08 mol) 2-a-min.D-5-klói--2'-fluorbenzoíenon és 35 g (0,25 mol) glicin-etileszter-hidroklorid elegyét 0,5 ml piperidint tartalmazó 200 ml piridinne] 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet addig desztilláljuk, amíg 100 ml piridin nem megy át és a maradékot vízbe öntjük. A visszamaradó piridint híg sósavval semlegesítjük és a terméket kétszer 100—100 ml metilémklcridclal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajat acetonban oldjuk, derítőszénnel kezeljük, szűrjük és aceton-hexán elegyében átkristályosítjuk, amikor is a 7-klór-5-(2-f luorf enil)-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-on fehér tűit kapjuk: olvadáspont 205— 208°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 176 g (1,125 mol) o-fluorbenzoil-klorid és 64 g (0,3 mol) p-klóranilin elegyét, keverés közben 180°-ra melegítjük; ezen a hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet 200—205°-ra emeljük és 40 percen ál ezt a hőmérsékletet tartjuk fenn. Az aranyszínű olvadékot 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a képződő elegyet öt percen át visszafolyatás közben, melegítjük. A savanyú oldatot dekantáijuk és az eljárást háromszor megismételjük, hogy az o-íiuorbenzoesavat eltávolítsuk. A szürke szemcsés maradékot 300 mi 74%-ots {térfogat/térfogat) kénsavban oldjuk és a hidrolízis befejezése céljából 40 percig visszafolyatáa közben melegítjük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és vízzel két literre hígítjuk. A szerves anyagot négyszer 300—300 ml metilénikloriddal exlraháljuk, azután a p-klóranilin nyomok eltávolítására kétszer 500—500 ml 3 n sósavval, az. o-fluor-benzoesav eltávolítására háromszor 500—500 ml 5 n nátriumhidroxid oldattal, és végül kétszer 200—200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor is nyers 2-am.ino-5-klór-2'-fluorbenzofenont kapunk. Metanolban való átkristályosítással a tiszta terméket kapjuk, sárga tűk alakjában; olvadáspont 94—95°. 21. példa: 15,9 g (0,0638 mol) 2-amino-5-klór-3'-f]uorbenzofenon és 26,6 g (0,192 mol) glicin-etileszterhid.rokloridot 0.3 ml piperidint tartalmazó 100 ml piridinnel 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakció-keveréket 1 liter vízbe öntjük és metilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor 100—100 ml 1,5 n sósavval vagy addig mossuk, míg az egész piridint hidroklorid alakjában eltávolítottuk, és végül kétszer 100—100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot aeetonban átkri.stályosítjuk, amikor is 7-klór-5--(3-1 luorf eni])-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-ont kapunk, olvadáspont 200—201°. A kiindulási terméket az alábbi módon, állíthatjuk elő: 8" g <(l 556 mn) m-fluoihf rmü-1 loridot és: 32 g {(">') mo1 ) p-1 loi mii it ki =ies t őzben 180°-ra m T-H h ok "on a home' s^l1 éten 44 g (0,324 mol) c nV-loj dn+ =>du~>k 1 ózza maid a hőmérsékletet 200—''05° - m 1 i k e-. r> i i hőmérsékletet 40 wifn at ffin1- T titk \r uaiA színű olvadékot r°0 ml 3 n )~^ < ams hozz rudasával hirtelen lehatlak is kt o t 'o 1 ea\pt ot percig visszalök, itt •> lob (VI intőink t s T v. v f Ihr r>ht i k fi i W (ttifocrat/tr txo ik l ^ 1 \ avamyú oldatot o zes m-fluorben-1 i 1 h ! mi^or megismételn i -"V ot 300 ml 75%-os T-n - i olJii k és a hidro-bol -31 r)"icirf visszafolyatás kt "ben nei^mu1 A fonó oldatot 1 kg jégre ( üiu 1 <=<- \iz el 1 rt hte ie mgiiiuk. A szerves -, ^ i lf oi 7t >of) _IQQ m | metilénkloriddal tic iáin a p kkiünilm nyomok eltávolítására hns 1 ->!•-> cc e ce-i
