150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

4 150.020 10. példa: 22.5 g 2-amino-4,5-dirnetilbenzofenon (0,1 mol), 21 g glidn-etileszter-hidroklorid (0,15 mol) és 300 ml piridin elegyét vieszafolyatás közben melegítjük. Egy óra elteltével 20 ml piridint desztillálunk le és további 21 g (0,15 mol) glicin-etileszter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 15 óra hosszat vieszafolyatás közben melegítjük, részben légköri nyomáson, majd vákuumban besűrítjük. A maradékhoz étert és vizet adunk és a kiváló nyers, kristályos 7,8--dimetil~5-fenil-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-ont leszűrjük. Metanolban való átkrisfályosítás után a terméket színtelen prizmák alakjában kapjuk, olvadáspont 255—256°. 11. példa: 27.6 g 2-amino-5-bróm-benzofenon (0,1 mol), 21 g glicin-etileszter-hidroklorid 1!,15 mol) és 300 ml piridin keverékét visszafolyatás közben melegítjük. Egy óra elteltével 21 ml piridint ledesztillálunk, majd további 21 g (0,15 mol) glicin-etileszter-hidrokioridot adunk hozzá. A reakeióelegyet ezután 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, részben légköri nyomáson, majd vákuumban besűrítjük. A maradékhoz étert és vizet adunk és a nyers, kristályos 7-foró.m-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont leszűrjük. Acetonban való átkristályosítás után a termék színtelen prizmákat képez, olvadáspont 220—221°. 12. példa: 15,5 g (0,067 mol) 2-amino-4'-klórbenzofenont, 35 ml piridint és 15 g (0.1 mol) glicin-e'tile'szter-hidrokloridot 115—120°-on lassan desztillálunk, miközben a piridint cseppenként pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. Öt óra eltekével a reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gőzfürdőn 50 ml benzollal és 50 ml vízzel melegítjük. Ezután a kivonatot dekantáljuk és a maradékot 50 mii benzollal és 50 ml vízzel újra extraháljuk. Az oldhatatlan barna csapadékot leszűrjük és szárazra szívatjuk. A száraz terméket, 5-(p-klórf enil)—3H-1,4-bemzodiazepin-2{lH)-ont kétszer etanolban átkristályosítjuk. Fehér lemezkéket kapunk, olvadáspont 262—263°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 137 g (1 mol) antranilsavat 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0°-<ra hűtjük és cseppenként 85 ml (155 g = 1,3 mol) tionilkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűlése után 750 ml acetont adunk hozzá. Ezután 0°~ra hűtjük. A kiváló fehér 2-dimetilformamidino-an:tranilsav-hidrokloridof leszűrjük, 300 ml hideg acetonnal mossuk és szárazra szívatjuk, olvadáspont 215— 217°. 58 g (0,25 mol) 2-dimetilformamidi:no-ainti"anilsav-hidroklorid 750 ml klórbenzollal készült kevert szuszpenziójához részletekben 60 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük és jégben 10°-ra lehűtjük. Négy részletben 135 g alumíniumkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10° alatt tartjuk. Az alumíniumklorid hozzáadásának befejezése után az elegyet gőzfürdőn 3 óra hosszat 95°-on melegítjük. A reakcióelegyet jégben lehűtjük és részletekben 400 g aprított jeget adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 40° alatt tartjuk. Ezután cseppenként 5(

O0 ml 40%-os natriuimikloridot adunk hozzá, a reakciótermék hőmérsékletét ugyancsak 40° alatt tartjuk. A pH ekkor kb. 11. Ezután 4 óra hosszat gőzfürdőn melegítünk, majd az elegyet 40°-ra hűtjük. Az elegyet választótölcsérbe visszük és a klórbenzolos fázist elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 100—100 ml klórbenzollal extraháljuk és az egyesített klórbenzolos fázisokat vákuumban, gőzfürdőn besűrítjük, amikor is olajos maradék képződik. Az olajat visszafolyatás közben 150 ml etanollal, 75 ml vízzel és 75 ml 10%-os nátriumhidroxiddal 24 óra hosszat melegítjük. Az oldószereket légköri nyomáson ledesztilláljuk, az elegyet lehűtjük és keverés közben, cseppenként 500 ml vizet adunk hozzá. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a szilárd sárga 2-amino-4'-kló,rbenziofenont leszűrjük, szárazra szívatjuk, vákuumban szobahőmérsékleten nátriumhidroxidon szárítjuk, majd 200 ml forró etanolban sárga tűk alakjában kristályosítjuk, olvadáspont 98—99°. 13. példa-6,5 g (26,6 mmol) 2-metilammo-5-klórbenzofenon és 10 g (71,4 mmol) glicin-etileszter-hidroklorid 70 ml piridinnel készült oldatát visszafolyatás közben melegítjük. Kezdetben kevés piridint (10 ml) ledesztillálunk és a visszafolyatás közben történő melegítést 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután, miközben a térfogatot friss oldószer adagolásával állandóan tartjuk, 6 óra leforgása alatt 60 ml pd rid int ledesztillálunk. A piridint ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml víz és 100 ml éter között eloszlatjuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk és derítőszénnei kezeljük. A keletkező sárga oldatot vákuumban besűrítjük. Olaj képződik, melyből metanolos kristályosítással kevés kiindulási terméket kapunk. Az anyalúgot vákuumban olajjá sűrítjük és éterben kristályosítjuk. 7-klór~l-metil~5-fen:il-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onit kapunk, olvadáspont 123—124°. A második kitermelés 121—123°-on olvadó anyagot ad. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 231,5 g (1 mol) 2-amiino-5-klórbenzofenon és 231,5 g (1,2 mol) p-tolilszulfonilklorid 1 liter piridinnel készült oldatát IV2 óra hosszat vieszafolyatás közben melegítjük. Ezután 5 ml piridint ledesztillálunk, -a maradékot vízbe öntjük és a reakciótermék megszilárdulásáig keverjük. A szilárd terméket leszűrjük és 600 ml forró benzolban oldjuk; 150 ml 40%-os nátriumhidroxidoldat óvatos hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. A keverést és visszafolyatás közbeni melegítést 1 óra hosszat folytatjuk, miközben a nátriumsó szilárd tömeg alakjában, válik le, mely további keveréssel krémszínű péppé alakul. A szuszpenziót 25°-ra hűtjük, leszűrjük, ötször 200— 200 ml forró benzollal, majd háromszor 200—200