150003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására
2 150.003 A tetraeikäin vegyületet szabad bázis, vagy valamely sója alakjában alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A tetra'cifclin vegyületet előnyösen féloldjuk, majd vizies közegben reagáltatjuk diazotált aminnal. Ha a tetraeiklin vegyület dihidrátjából indultunk ki, akkor célszerűen vizes-lúgos oldatot készítünk. A reakciót előnyösen pH 7—9 körül végezzük el, szükség esetén lúg adagolása mellett. A reakciót azonban magasabb pH-értéken is elvégezhetjük. A reakcióterméket úgy különítjük el a reakcióelegyből, hogy valamely ásványi sav hozzáadásával a megfelelő sót állítjuk elő, amely a szubsztituenisektől és az . alkalmazott savtól függő savanyú pH mellett az oldatból kiválik. A savas kicsapásra általában a pH = 3—5 közötti tartomány a legalkalmasabb. A szubsztituensektől függően a kiválás már pH = 6 körül is megindulhat, ill. pH = 2 táján fejeződik be. Ily módon fenti termékek ásványi vagy szerves savakkal képezett sóit állíthatjuk elő (pl. szulfát, hidrokiorid, acetát, citrát, borát, forniiát, bórsavnak többértékű alkoholokkal alkotott komplexével képezett só, pl. bónsav-cnannit-ko'mplexsó stb.). A gyógyszerként való felhasználásra kedvező oldhatósági tulajdonságaik miatt a vegyületek sói különösen alkalmasak. Fenti vegyületeket az antibiotikumok kiszerelésére általánosan ismert eljárásokkal a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké szerelhetjük ki, tabletta, drazsé, porkeverék, oldat, kúp, kenőcs stb. formájában. Különösen előnyösen alkalmazhatóak e vegyületek injekciós készítmények előállítására, jó oldhatóságuk és az oldatok stabilitása miatt. A termékek igen jól oldódnak vízben fiziológiás pH-értéken vagy annak közelében és így A száraz termék sárgásbarna színű. Nitrogéntartalmának meghatározása alapján feltételezhető, hogy a termék dihidirátja formájában van jelen. N% = 12,31 (elm. N% dihidrátra = 12,47). Bomláspont: 170—175 C°. Jól oldódik vízben 7—8-as pH-értéken. A minimális gátlási koncentráció Bacterium subtkisre 0,15 y/rnl, Staphylococcus aureus tetraciklinre és penicillinre rezisztens törzsére 6—12 y/ml. 2. 6,02 g 2-szulfariilamido-4,6-dimetil-pirimidint kiválóan alkalmasak intravénás injekciós készítmények előállítására. Az injekciós készítményeket előnyösen poranipullában szereljük ki. A vizes oldat stabilis, így a készítmény oldott állapotban órákig eltartható. A kiszerelés egy előnyös foganatosítási módja szerint az oldószerampullában nátriumborát hozzáadásával mintegy 9-re állítjuk be a pH-értéket, míg a po-rampullában levő anyaghoz glükózt, adunk. Az oldnt elkészítésekor a pH-érték az optimális 7—8 értékre áll be. Eljárások részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 6,02 g 2-szulfanilamido-4,6-dimetil-pirimidint feloldunk 50 ml 4%-os NaOH-ban, majd hozzáöáitjük 1,5 g NaN02 20 ml vízben való oldatát. A reakcióelegyet +5 C° alá hűtjük és lassan 50 ml +5 C° alá hűtött 15%-os kénsavba öntjük, jéghűtés mellett úgy, hogy az oldat pH-értéke legfeljebb 4 körüli legyen. 10,8 g oxitétraciklin-dihidrátot feloldunk 50 ml n NaOH^ban és +5 C° alá hűtjük. A fentiek ezerint elkészített diazotált amint tartalmazó oldatot ezután állandó hűtés mellett hozzáadjuk úgy, hogy köziben a reakcióelegy pH-értékét 55 ml 10%-os jéghideg vizies NaOH oldat fokozatos adagolásával 8 felett tartjuk. A reakció befejeződése után az oldat pH-ját 10%-os kénsawal 4—15 közötti értékre állítjuk. Ekkor barna színű termék válik ki az oldatból, amelyet szűrünk, pH -j-4-re beállított jeges kénsavas vízzel mosunk, majd vákuumban 30—40 C°-on megszárítunk. A termék 14,8 g 2-(p-diaKO-benzolszulfoinamido)-4,6--dimetil-pirimidin oxitetraciklin száirrnazékának szulfátja, amely feltételezésünk szerint a következő szerkezeti képletnek felel rneg: 1,5 g nátriurnni brittel diazoitálunk, majd a diazónium sót 10,45 g tetraeiklindihidráttal reagáltatjuk az 1. példában leírt módbn. 14,1 g barna színű terméket nyerünk, amely 2-(p-diazoamino-benzos!Zulfonamido)-4,6-diimetil-pirin-iidin tetraeiklin származékénak szulfátja. Bomláspont: 168—• ll 73 C°. N% = 12,58 (ekn. N% dihidrátra = 12,79). A minimális gátlási koncentráció Bacillus subtilisra 0,25 y/rnl. A termék képlete feltételezhetően: B3 c -c^ >o^ 2 I CH, H-H OH 0 OH 0
