149956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú benzodiazepin-származékok előállítására

2 149.956 A sót pl. sáványi savakkal, mint halogénhidrogénekkel, pl. sósavval, vagy kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval képezhetjük. A II. képletnek megfelelő vegyületek újak. Az ezek előállításához vezető eljárást a kiviteli példák szemléltetik, amelyek a szintézis részleteit is tartalmazzák. A találmány szerintii eljárás végtermékei szedatív hatásúak és így nyugtatókként és izomernyesztőkkémt használhatók, de alkalmasak feszültségi állapotok leküzdésére is: A. bázisok és sók adagolása a gyógyászati gyakorlatban szokott .módon történhet. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. Minden hőmérséklet C°-ra vonatkozik. 1. példa: 0,5 g 2-klórimetil-4-fenil-6-trifluormetil-kinazo-Iin-3-oxidot 10 ml telített metanolos ammóniaoldattal kezelünk. A reakcióelegyet 5 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, éterrel felhígítjuk és vízzel háromszor kimossuk. Az éteres oldatot elkülönítjük és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot benzol-hexánban átkristályosítjuk. Ily módon a 7-trifluormctil-2-amiÍ!no-5~fenii-3H-l,4-benzodiazetpin-4-oxidhoz jutunk, fehér tűk alakjában, amelyek olvadáspontja 229—231°. A kiindulási anyagot a következőképpen kaphatjuk : 80 g nátriummitiritet kavarás közben lassan 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való hevítés után tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot lehűtjük és 10—20° közötti hőmérsékleten 200 g 2-klór-5~trifluormetil-a.nilinnal lássam elbontjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 20°-on kavarjuk, majd 200 g nátriumklorid és 1,6 ' kg jég keverékére öntjük. A fölösleges nátriumkloridot leszűrjük és a szűrletet 280 g cinkkloridnaik 300 ml vízzel készített oldatával elbontjuk, amikor a megfelelő diazoniumvegyület cinkklorid kettős sója válik ki. Éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, majd a kettős sót leszűrjük és hideg, telített sóoldattal kimossuk. ' 120 g nátriumciandd és 72 g réz(I)cianid 300 ml vízzel készített oldatához kavarás és jeges hűtés köziben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős só 291 g-ját. 24 g nätriumkarbonat hozzáadása után a reakcióelegyet először 1 órán át 20°-on, majd további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reaikeióelegyet -lehűtjük, éterrel extraháljuk, amikor a nyers 2-klór~5-trifluormetil~benzonitrilhez jutunk. Ezt vízgőz-desztillálással és a desztillátum szerves részének hexánban végzett kristályosításával megtisztítjuk. A tiszta vegyület olvadáspontja 39—40°. Fenilmagréziumbromid oldatához, amelyet 9,5 g magnéziumból, 58,5 g brónnbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, kavarás közben 39 g 2-k]ór-5-trifluormetil^benzoinitril 200 ml benzollal készített oldatát adjuk. 400 ml oldószert ledesztillálunk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben főzzük. A Grignard-komplexet 40 g ammóniuimkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk, majd az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadásával kicsapjuk a 2-klór-5-trifluoirrnetil-benzofenon-imin-hidrokloridot. Ezt leszűrjük, benzollal kimossuk és nátriumban megszárítjuk; olvadáspont 248—251°. 60 g 2-Mór-5-trifluormetil-benzofenon-hidrokloridot éjszakán át 300 ml toluol és 300 ml 25%-os kénsav elegyében kavarás közben, visszafolyatás mellett hevítjük. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánban kristályosítjuk:, amikor tiszta 24dór-5-trifluoirmetil-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór-5-trifluormetil-benzöfénont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 10 g réz(I)klorid katalizátor jelenlétében 140°on hevítjük. A reakcióterméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vákuumban bepárolj uk és a maradékot hexánban feloldjuk. A kapott oldatot tízszeres mennyiségű semleges alumíniumoxidon (Brockmann^aktivitás II) kromatografálással tisztítjuk. Hexán/éter eleggyel (1 : 1) végzett eluálás és az oldószer elpárologtatósa után 2-amino^S-trifluortrnetil-benzofeinont kapunk, amely hexánban átkristályosítva 81—82° olvadáspontú sárgás kristályokat ad. 13,3 g 2-amino-5-trifluormetil-be!nzofenoi

nt 60 ml etanolban 24 órán át R g hidroxilamin-hidrokloriddal visszafolyatás köziben hevítünk. A reakcióelegyet 12 g nátriumacetátnak 100 ml vízzel készített oldatával kb. 6 pH-ra állítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, amikor olajat kapunk, amely éter és hexán elegyében végzett ismételt átkristályosítás után a 175—177° olvadáspontú 2-armino-5-trifluormetil-benzo;

fenon-oximot adja. 2,8 g 2-amiino-5-trifluoiimetil-benzo:fenon-oximot 15 ml ecetsavban feloldunk és 1,5 ml klóracetilklorid hozzáadása után 1 órán át 20°-on, majd 2 órán ét 70°-on tartunk. Az elegyet éterrel felhígítjuk és vízzel kimossuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk, amikor szilárd maradékot kapunk, amelyet metilénklorid-éterben átkristályosítunk. Ily módon tiszta sárga 2Jklórmetil-4--fe,nil-6-trifiluoírmeti]Hki;nazolin-3-oxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 149—150°. 2. példa: 500 mg 2-klórmetil-4-fe!nil-6-triflu0irmetil-kinazolin-3-oxidot 5 órán át 25°-on 10 ml 40%-os metanolos metüaminoldattal kezelünk. A reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az 'éteres oldatot vákuumban besűrítjük és a kapott nyers reakcióterméket éter-hexánban végzett kristályosítással megtisztítjuk. Ily módon a 7-trifluormetil-2-metilamino-5-fe,nil-3H~l,4-benzodiazepin-4-oxidhoz jutunk, színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 257—258°. E vegyület 100 mg-ját 5 ml metanolban feloldjuk, majd 25°-on 3 ml 0,1 n sósavval kezeljük. A reakcióelegyet 40°-on bepároljuk és a maradékot metanol-éterben kristályosítjuk. Ekkor a trifluormetil-2-amino-5-fenil-3H-l,4-Hbenzodiazepin-4-oxid tiszta hidrokloridjához jutunk fehér prizmák ' alakjában; olvadáspont 222° (bomlás közben). Ha kiindulási anyagként 2-klőiimetil-4-fenil-7--trifliiormetil-kinazo:liin-3-oxidot használunk, az 1. és 2. példa szerinti eljárással 8-trifluc>rmetil-2-