149955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 149.955 A. reakciót két lenéiben i= ^égrehaj'i'hTtjuk iv el j ltjU ben i kimaali i n / g a it i m aZaimsc tt hep 1- cl) i+ ia xohol tt 1 \cgielni + j t kc j"val an lep b°n < n\os a le f1 e b l^ohoH le iCű ül! mupi- mad a ndtmum^ot ily s/e i°l H d n c \ I 1 |£ t g\ok 1 T 1 r ahdli la A íeikcioi flonyo^en 1 o l e*, ' i ic d 3. u ' m i. nc )ii ]m ci | 11) l i]t, i, 11 1 ll ! tu 11 I A ll^Sl | v 11 _, f \ lg} v ' 1 tl ( + 1C 1 ll ) 1 1<_ O A ii Ti oc i poi if edul dl isa e \i .sen K I Hi iton R ine'v-ni1

kr\t jr>lo kteb n ) < n c c^cpoitr t 17 im lac o + i c l H i l on TI 1 i ni 'tin h dr de ° T hefuik ia \ ' -> i 11 i 1 tr i \ tile " it

r i/i o it P l vi ^ ii J ii i] ib ii ( ti - i J c noil fill ->it it 7 v 1 I J 11 c II t I lu t i k 1( i i ^ 1

11 i t i \ ) '. (v 1 j dl halt dokl 1 1 ) i l 1 1i J-v t ' 11 tl 1 \ \ 1 Ic 1 i n\ i i i lo i c t 11 i\ I 1 l r I I K C 1 1 b ii i i v-7 i t u n<_ f n

si

i i ? c' b i 2 mi K -1 l IV i i nl h r " i t a il h .it j -i v-\ 1 1 101 t I "l ) l m n I 1 i i i i i 2-,q

m n

> 1 c i ÓL ion1 ol ii ' t [ d i r 11 i I \ v rV ' 1 ig isi r n ) c i( it 1 nu pi i* > ipn nil ILV I °m IT b i li it 1 io no s/ l i hvilui/h t >1 s L J tit It e^\u -ttkie l F/ i O\LU et hiQi r v id n n 1 v e i iQ

k sold il miit hi a l ml l 11 h dl okloi dd ű ho/hat juk i al ULI p elanolo koz^gocn mini i ? an mo it n t°n n e / n i |a i t HI i lker> k \ vcie (-1

ti -j Ml i 1 t1\ al is t] d i ]d a t vnnot -n iv,c l i 1 i oi 1 1 1 iiin' ll(i etdk ii 'd 1 ' i?s n I it n ti mhidiovi t eilertl I d-le b ijuk mi1 o> pi. a 2-kloi-aceiriniid,

o-ibe

i

tizoi-'c

l

iiO:n-/'-oXjLiiihoz i.,

t

tuink. További egy mol híg natriurnhidroxiddal való kezeléskor a klóraeetilezett benzofenon-A-oxim az 5-fenil-3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-oR-4-oxiddá alakul át. Ugyanezt az N-oxidot • két lépésben is megkaphatjuk, ha az előbb említett 2-amino-benzoí'eTion -«- és /'-oxim keverékét «-halogérasiav-halogeniddak mint klóraceülkloriddal, jégecetes közegben ciklizáljuk, amikor 2-klőrmetil-4-fenilkinazolin-3-oxid keletkezik. Az utóbbi vegyületet nátriumhidroxid az 5-fenil-3H-l,4~benzociazepin~2{lH)~en-4~oxiddá alakítja át. Az utóbbi vegyületet foszfortrikloriddal vagy hidrogénnel Raney-nikkei katalizátor jelenlétében -edukálhatjuk, amikor az 5-feml-3H-l,4-benzoäiazepin-2(lH)~on.boz jutunk, de redukálhatjuk iddrogénnel platinaoxid katalizátor jelenlétében is, amikor 4-hidroxi-5-fenil-4;5-dihidro~3H-l,4-benzodiazepin~2(lTí)-ontioz jutunk. Az 5- f enik 4,5--äihidro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 5-fcnil-3H-l,4-be:nzcdiazepin-2(lH)-onból kaphatjuk meg, ha ezt hidrogénnel, píatkiakatalizátor jelenlété.ben redukáljuk. Az 5-feínil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont a 2--amino-benzofenoiifoól közvetlenül is megkaphatjuk, ha az utóbbi vegyületet «-aminosavval vagy ennek kis szénatomszámú alkilészterével, mint glicinnel vagy glicin-etilészterrel piridinhídroklorid jelenlétében, piridines közegben hevítjük vagy a 2-amino-benzofenont «-halogénsav-halogeniddel, mint klóracetilkloriddal hozzuk reakcióba és ezután a 2-(haloaci1amido)-)benzofenont alkoholos oldatban ammóniával kezeljük. Egy alternatív foganatosítási mód szerint a fent hivatkozott 2-klórmetil-4-fenil-kinazo]in-3-oxidot ammóniával vagy primer arninnal, mint metilaminnal kezelhetjük, amikor pl. 2-metilamino-5-fenil-3H-l ,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. Ezt a vegyületet foszfortrikloriddal közömbös oldószerben hevíthetjük, vagy Raney-mikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük, amikor a megfelelően helyettesített 3H-l,4-benzodiazepinhez jutunk. Ezt a vegyületet, valamint a megfelelő 4-oxidot acilhalogeniddel vagy savanhidrid-riei, mint acetilkioriddal, propionilkloriddal, ecet-Gavanhklriddel vagy propionsavanhidriddel tercier bázisban, mint piridinben reakcióba hozhatjuk, amikor az acilcsoport a 2-helyzetű nitrogénhez kapcsolódik. Ezek az acilezett vegyületek vagy olyanok, amelyek nem tartalmaznak acil-csoportot a 2-helyzetű N-a tómon, sósavas kezeléssel az 5-ienii-3iI-l,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxidot, illetve az 5-fenil-3Tí-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont eredményezik. A találmány szerinti eljárásban használt 2-aminobenzofenon néniielyike új. Az ezen vegyületek előállítására vezető eljárás a példákból válik világossá, amelyek a szintézis részleteit is tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás termékei nyugtató, izomernyesztő és görcsoldótulajdonságokkal bírnak. Használhatók feszültségi állapot enyhítésére is. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkor por áljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, pont kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek Celsius-fokot jelentenek. 1. példa: 10 g (35 mmol) 7-ld.ór-'5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid 150 ml metanollal készült szuszpenziójához, kavarás közben, adagokban diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk hozzá. Kb. egy óra alatt teljes oldódás következik be és a reakcióelegyet .megszűrjük. A szüredéket vákuumban kis tárfogatra sűrítjük be, .majd éterrel és petroléterrel felhígítjuk. A 'kapott 7-klór-l-metil-5-fenil-3K-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-4-oxid színtelen prizmákban kristályosodik. A terméket leszűrjük és acetonban átkristályosítjuk, olvadáspont 188—189°. A kiindulási anyagot a következő módon kaphatjuk: (100 ml eceytssvanhidridet ÍO'O g 7-klór-2-metila.mmo-'5-íe!iiil-3H-l,4-ber)zodiazepin.-4.-oxidnak 1,2 liter száraz piridinnel készített oldatához adunk.