149953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
4 149.953 mennyiségű semleges alumíniumoxidot (Brockmiann aktivitás II) használunk. Hexán-éter elegygyel (1:1) eluálunk, majd az oldószert elpárologtatva a 2-amino-5-triíluormeül-be,nzofenonho!z. jutunk, amely hexánban átkristályosítva sárga kristályokat ad, olvadáspont 31—82°. 13,3 g 2-amiino-5-trifluormetiI-benzofenoint 60 ml etanollal 6 g hidroxilaminhidrokloriddal 24 órán át visszafolyatás mellett főzünk. A. reakcióelegyet ezután 12 g nátriumacetát 100 ml vízben való oldatával kb. 6 pH-ra állítjuk be. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, amikor is olajhoz jutunk, amely éter és hexán elegyéből végzett ismételt átkristályosítás után a 2-a;mino-5-trifluormetil-benzofenon-oximhoz vezet, olvadáspont 175— 177°. 2,8 g 2-amino-5-trifluormetil-b'enzofenon-oximot 15 ml ecetsavban feloldunk és 1,5 ml klóracetilklorid hozzáadása után 1 órán át 20°-on, majd 2 órán át 70°-on tartunk. Az elegyet éterrel felhígítjuk ér, vízzel kimossuk. Az éteres oldatot vákuumban betöményítjük, amikor szilárd maradékhoz jutunk, amely metilénklorid-éterből átkristályosítva tiszta, sárga színű 2-klórmeti1-4--f einil-8-trifluormetil-kinazoliri-3-oxidot ad, olvadáspont 149—150°. 538 mg 2-klórmetil-4-i'enil-6-trifluo:rmetil-kinazolin-3-oxidoit 20 ml etanolban feloldunk, 5 ml 3 n nátriumhidroxidot adunk hozzá és az oldatot 4 órán át 25°-an tartjuk. Ezután 6 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk és a reakciöterméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vákuumban besűrítjük és a maradékot benzolban kristályosítjuk. Ily módon tiszta 7-trifluorrnetil.-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2'(lH)-on-4-oxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 211—212°. 1,60 g 7-'trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 60 ml benzolban feloldunk, amely még 0,3 g nátriummetoxidot tartalmaz. Ezután az oldathoz 0,50 ml dimetilszulíátot és 20 ml benzolt adunk, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, maid lehűtjük. A szerves réteget eltávolítjuk, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk'. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is amorf nyers terméket kapunk, amelyet éter-hexánban kristályosítunk. Ily módon az l-metil-7-trifluor-metil-5--feinil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidhoz jutunk, keskeny prizmák alakjában olvadáspont 177—180°. 8. példa: 0,3 g l-metil-7-trifluornietil-5-f enil-3H-l, 4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 15 ml metanolban feloldunk és közönséges hőmérsékleten és nyomáson Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 1 mól hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, az oldószert lehajtjuk és az 5. példa szerinti termékhez jutunk. 7. példa: A) 12 g (0,05 mól) 5-íenu-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont (melyet az 5. példa szerinti módon állítottunk elő, a termék színtelen rombes kristályokat alkot, olvadáspont 182—183°) 16 ml tömény kénsavban szobahőmérsékleten, fél órán át kavarás közben feloldunk. Az oldathoz eseppenként 3,5 ml tömény kénsav és 3,5 ml füstölgő salétromsav (90%; fajsúly 1,50) Iehűtött elegyét ad- ^ juk. A reakcióelegy hőimérséklete lassan 40°-ra nő. Az elegyet ezután 30o -on 2 órán át kavarjuk és közönséges hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 1 kg darált jégre öntjük, kavarás közben és 2 további órán át kavarunk. A sárga csapadókot leszűrjük, kb. 1,5 liter jeges vízzel kimossuk és éjszakán át megszárítjuk. A nyers terméket felaprítjuk és 200 ml vízben, mely még 50 ml 20%-os nátriumaoetát oldatot és néhány csepp habzásigátló szert tartalmaz. szuözpe,rid áljuk. Kb. félórás kavarás után az elegy kongóvörösire már nem mutatkozik savanyúnak. A csapadékot" ekkor leszűrjük, vízzel kimossuk és szívatással szárítjuk. A kapott 7,9-dinitro-5--fenil-3H-l,4-beinzodiazepin-2i(lH)-ont 40%-os alkoholban kétszer átkristályosítjuk, a kapott sárga tű olvadáspontja 240°. B) 48 g (0,2 mól) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 250 ml tömény kénsavban 15°-on fél órán át végzett kavarás közben feloldunk. Az oldatot ezután 0°-ra hűtjük és 9,1 ml füstölgő salétromsavat (90%; fajsúly 1,50) és 11,8 ml tömény kénsav elegyét adjuk eseppenként és kavarás közben hozzá, mimellett a hőmérsékletet —5—0° között tartjuk. A salétronisav-kérisav" eiegy addiciójának befejezte után a kavarást még 1 órán át folytatjuk és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az elegyet ezután eseppenként 2 kg darált jégre visszük kavarás ás hűtés közben, a hőmérsékletet 0°-on tartjuk. 1 órás hidegben végzett kavarás után az elegyhez eseppenként 640 ml tömény ani'moniumhidroxidot adunk 0°-on 8 pH eléréséig. A kavarást még fél órán át folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk és éjjelen át szívatással szárítjuk. A nyers terméket 'ezután 100 ml metil énklorid és 1700 ml alkohol elegyébe szuszpendáljuk. 50 g derítőszenet adunk hozzá és az elegyet 2 órán át visszafolyatás és kavarás közben forraljuk. Közönséges hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd 15 g diato'macea földet adunk hozzá és a visszafolyatást további IV2 órán át folytatjuk. Az elegyet forrón 'megszűrjük, a tiszta, gyengén sárga szüredéket vákuumban gőzfürdőn, kavarás közben kb. 600 ml-re beipároljuk. A koneentrátumot kavarjuk és jégben kb. 2 órán át hűtjük. A kicsapódott kristályos terméket leszűrjük, kevés petroléterrel kimossuk es szívatással megszárítjuk. Ily mód.on a 7-nitro-5-fenil-3H-l,4--be;nzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelyet 1000 ml alkohol és 50 ml metilénklorid el egyében átkristályosítva fehér prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 224—225°. C) 12 g (0,05 mól) 5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 65 ml tömény kénsavban kavarás közben 10°-on feloldunk. Az elegyet O'-ra hűtjük és hozzá eseppenként 1 óra alatt 5,3 g nátriumnitrátnak 30 ml tömény kénsavban való oldatát adjuk hozzá, miközben a reaikcióhőmérsékletet 25° alatt tartjuk. Ezután az elegyet 50°-ra melegítjük 2V2
