149953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 149.953 jelenlétében hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen közönséges hőmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mégpedig azok, amelyek a molekulában primer vagy szekunder^ aminoosoportot tartalmaznak, bázisos jellegűek. Ezek savaddiciós sókká alakíthatók, ha siavakkal, .mint ásványi savakkal, pl. halogénhidrogénekkel, mint sósavval, brórnhidrogénnel, salétromsavval, kénsawal és foszforsavval hozzuk őket reakcióba. A találmány szeriinti eljárásihoz használt kiindulási anyagokat nemszutasztituált vagy megfelelően szübsztituált 2-<aminobanzofe1 nQnból állíthatjuk elő. A következőkben a módszer tárgyalása során, a 2-aminobeinzofenomból kiinduló szintézist tekintjük prototípusnak, azonban ugyané módszereket a szübsztituált vegyületekre is alkalmazhatjuk. Az említett vegyületet hidroxilaminrial vagy ennek sójával, minit pl. hidroxilaiminhidrokloriddal hozzuk reakcióba, pl. etanolos közéj °r ni1 ii is i 9 -an ino b rvoí^non "- é '*>o nija ka1 fel \y e^QVsJ ' i liHo^ Us ut] í 0 Í 1111 s '-o^irnrl -hal i nsnhüo«prua lo1 n ii t llo acet ik'oiid'- 1 La is ->nt •" 1 i mhi h á lel i 1 t i^n i ( ui a í 1 1 ( t i e u 1 ) b n o"" í in-' ximhi 7 ] i in V Hi lull í* 11 + u í 1 ich jv d ) b 1 "> cl i ! ^" i b i ) em n 7 5-feil Hl'b ! )i \liT V i-l )v -id í 1 1 - ~ AT 1 1„ 1 ji^ 1 , 1 t 1 ->c b i li ) t j ihl I 2 í r Ír i i ' J i n 1 ci p t r v,n- ad 1 lp d in t í1 iac Q til'"Hn 1 f" t ^i "1 1 -.^n et ko orf1 i c i li lik mi ÓT ° 1 í i P 1 1 ien 1 i| li 3-nv rl ) i tunk A' t bKit natritmb dioxiddal 5-fonf iH 1 4 be T?( dnzT» "'1H)OI4-M i la'í haf j il t A lobb cn 1 1 1 1 íl (jc c c TI 1 íz ] iph d i "ti s ib ztitnh 1 A b TZIOIV o n ^ c ul«t( ki e al1 il pi 'ii i d mi ? na A r>l aias e lek ntetren t 1- O 1 VtOiA 1 Az I általános képletnek megfelelő vegyületeid, amelyekben. R aikil-, hidroxialkil- vagy aralkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy e gyököket az analóg vegyületbe építjük be, melyben R hidrogén. A kívánt gyök bevitelére alkalmas vegyület pl, valamely szervetlen sav alkil-, hidroxialkil- vagy aralkil-észtere, pl. halogenidie vagy szulfátja, mint metilszulíát vagy allilbroniid lehet. Használhatunk azonban diazoalikánokai. mint diazometánt is e célra. A hidroximetil- vagy hidroxietilcsoportot formaldehiddel vagy etilénoxiddal végzett kezeléssel vihetjük be. Az I általános képletű fenti vegyületek és ezeknek gyógyásza ti lag alkalmazható savaddiciós sói hasznos tulajdonságokat mutatnak, mint sízedatívumok, izom ernyesz tők és görcsoldók. Alkalmazhatók továbbá a tenzió csökkentésére. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd, hordozókba inkorporáliuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek mind Celsius fokot jelentenek és az olvadáspontok mind korrigálva vannak. 1. példa: 14,3 g 7~klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 300 ml dioxánbain feloldunk és 20 g Raney-nikkel jelenlétében közönséges nyomáson és hőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezést 1 mól hidrogén elnyelése után megszakítjuk. A reakcióeiegyet leszűrjük, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd éterrel és p'etroléterrel felhígítjuk. A kicsapódott kristályokat acetonban átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on színtelen lemezkéket alkot, olvadáspont 216—217°. 13,5 g 7-klór~5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)on 65 ml tömény kénsavban való oldatához élénk kavarás közben 2,3 ml füstölgő salétromsav és 3 ml tömény kénsav elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióeiegyet 1 órán át ü°-on kavarjuk, 'majd jégre öntjük. Az elegyet ezután aimmóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódott nyers reakcióterméket leszűrjük és éterrel kimossuk. Metilénkloridból végzett átkrietályosítás után a kapott termék 9-nitro-7--klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, amely gyengén sárga lemezkéket alkot, olvadáspont 2,J4—2<3o . A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 60! 0 ml ecetsavanhidridet 100 g 7-k'ór-2-metilamino--5-fenil-3H-l,4-benzodiazepiri-4-oxid,naík 1,2 liter száraz piridinben való oldatához adunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot éter és peiroléter elegyében átkristályosítjuk, amikor 7-klór-2-(M-metilacetamido)-5--f enil-3K-l ,4-benzodiazepin-4-oxidhoz jutunk, olvadáspont 186—-137°. 250 nil 1 n sósavat közönséges hőmérsékleten 84,4 g (0,25 mól) 7-klór-2-(N-metilacetamido)-5--fenil-3H-l,4-'benzodiazepki-4-oxidniak 1250 'ml dioxánban való oldatához adunk (hevítés közben). Az elegyet ezután közönséges hőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, jeges vízzel felhígítjuk, nátriumhidir oxiddal erősen meglúgosiítjuk és a szennyezések eltávolítása végett éterrel extraháljuk. A kapott 7-klór-5-feniil-3H~l,4-benziodia'zepin-2(lH)-on~4-oxid a vizes lúgos oldatban 'marad, ezt ecetsavval semlegesítjük és metilénkioriddal kivonatoljuk. A .metilénkioridos oldatot megszárítjuk és kis térfogatra pároljuk be. A tiszta kristályos terméket petroléter hozzáadásával csapjuk ki és alkoholban kristályosítjuk, olvadáspont 235— 236°. bomlás közben. 2. példa: 15 g 7-klór-5-f©nil-3H-l,4-benzodiazepín-(2(] H)-on-4-oxid és 25 ml foszfortriklorid 700 ml kloroformban való oldatát 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután jégre öntjük, az elegyet 50%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget nietilénfoloriddal kivonatoljuk. Ezután a szerves réteget egyesítjük, megszárítjuk,
