149895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására

149.895 szetétől is, általaiban azonban jó termelési hányaddal kapjuk a kívánt terméket, ha a reakciót fob. 175 és kb. 275 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Ha az alkalmazásra kerülő heterociklusos vegyület felemelt hőmérsékleten bomlásra hajlamos, mint pl. a 4-karbalkoxi-l,2,3-t;iadiazol, akkor előnyös oly módon, eljárni, hogy a reakcióelegyet rövid időre előhevítjük kb. 100—150 C° hőmérsékletre és azután csak a reakció teljessé tétele céljából alkalmazzuk a fentebb említett magasabb hőmérsékletet. A heterociklusos karbonsavat vagy szabad sav alakjában alkalmazhatjuk, vagy pedig e sav valamely rövidszénláncú alk'lészterét vagy a sav amidját alkalmazzuk erre a célra. Olyan esetekben, amikor a szabad sav magasabb hőmérsékleteken hajlamos a dekarboxile^ ződésre, jó eredmények elérése érdekében célszerűbb a sav amidját vagy észterét alkalmazni. így pl. a 2-(2'-tiazolil)-benzimidazol szintézisének kiindulóanyagaként a tiazol-2-karbonsav helyett előnyösebb tiazol-2-karboxamidot alkalmazni, minthogy a szabad sav a reakció hőmérsékletén könnyen tiazollá bomlik. A reakcióhoz előnyös a heterociklusos vegyületet és a diarnint ekvimolekuláris mennyiségekben alkalmazni, a polifoszforsavat pedig 1 súlyrész heterociklusos vegyületre számítva kb. 5—20 súlyrész mennyiségében alkalmazhatjuk, bár a szakmabeli számára könnyen belátható, hogy a reagáló anyagok mennyiségi viszonya nem döntő jelentőségű a találmány szerinti eljárás szempontjából. Az előállítani kívánt, 2-íhelyzetben helyettesített benzimidazoldknak a reakcióelegyből való kinyerése a reakcióelegy lehűtése és vízzel való hígítása útján történhet. Az olyan benzimidazol-származékokat, amelyek ilyen körülmények között nem kristályosíthatok könnyen, oly módon csaphatjuk le a reakcióelegybői, hogy az elegyet lehűtés után valamely bázissal, mint ammóniumhidroxiddal, alfeálifémhidroxiddal vagy alkálikarbonáttal semlegesítjük. A 2-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-származékok előállítása oly módon is történhet, hogy o-feniléndiamint és a heterociklusos vegyület valamely aldehidszármazékát, mint pl. tiazol-4-aIdehidet vagy 1,2,3-tiadiazol-4-aldehidet nitrobenzol-tartalmú reakcióelegyben reagáltatjuk egymással. Az l^alkil-2-heterociklusos-benzimidazolok, pl. l-metil-2-[4'-(l',2'-3'-tiadiazolü)]-benzimidazol előállítása N-metil-o-feniléndiaminból kiindulva történhet. Jó eredményekhez jutunk, ha a reakcióelegyet lassan hevítjük fel az elegy forrpontjának (kb. 210 C°) megfelelő hőmérsékletre, majd igen rövid ideig tartjuk ezen a hőmérsékleten. Kívánt esetiben valamely oldószert, pl. 'rövidszénláncú alkanolt alkalmazhatunk, hogy elősegítsük a reagáló anyagok oldódását alacsonyabb hőmérsékleteken. Az oldószereket azután a hevítési művelet folyamán elpárologni engedjük a reakcióelegyből. A kapott, 2--helyzetben heterociklusos gyökkel helyettesített benzimidazolok könnyen kinyerhetők az ilyen reakcióelegyekből. Sok esetben a termék a nitrobenzolos oldat lehűtése alkalmával közvetlenül kikristályosodik. Más esetekben éternek vagy petroléternek a nitrobenzolos oldathoz való hozzáadása útján választhatjuk le a terméket a reakcióelegyből kristályos alakban. A találmány szerinti eljárás egyik további kiviteli alakja esetében a 2-helyzetben heterociklusos gyökkel helyettesített benzimidazol-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely hetercciklusos aldehidé L kondenzál tatunk a í'c iti (II) általános képletnek megfelelő vegyülettel. A reakciót előnj'ösen valamely erre alkalmas oldószerben, pl. rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, izopropanolban vagy terc-butanolban folytatjuk le. Első termékként a megfelelő Schiff-bázis képződik az aldehidből és a primer aminból. Ezt a közbenső terméket rendes körülményiek között nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem közvetlenül a megfelelő benzimidazol-származékká alakítjuk át. Ha o-feniléndiamint vagy valamely N-helyettesített o-feniléndiamint alkalmazunk kiindulóanyagként, a kapott Schiff-bázis gyűrűzárása 2-helyzetben heterociklusos gyökkel helyettesített benzimidazollá valamely erre alkalmas oxidálószer, mint réz(IT)-acetát, ólomtetraacetát, higany(II)-acetát, levegő vagy hasonlók segítségével történik. Olyan esetekben, amikor o-nítranilint alkalmazunk a kiindulóanyagok egyikeként, a heterociklusos vegyület észterét vagy haloidsavszármazékát alkalmazhatjuk másik reagáló anyagként. Ilyenkor először a megfelelő anilid keletkezik közbenső termékként. A nitrocsoportot ezután redukáljuk és a benzimidazol-gyűrűrendszert oly módon alakítjuk ki, hogy a közbenső termékként kapott anilidet valamely redukáló rendszerrel, mint pl. cinkkel és sósavval vagy cinkkel és ecetsavval kezeljük. Ha a benzimidazol-gyűrűrendszernek az o-feniléndiamin'ból való kialakítása céljából valamely nehézfémet tartalmazó reagenst alkalmazunk a fentemlített két eljárásmód valamelyikében, akikor a 2-ítelyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-származékot oldhatatlan nehézfémsó alakjában kapjuk meg. Ezt a terméket könynyen átalakíthatjuík a megfelelő szabad benzimidazol-származékká, ha a nehézfémet valamely erre alkalmas reagens, mint pl. hidrogénszulfid, ammóniumszulíid, ammóniumhidroxid vagy hasonlók segítségével eltávolítjuk a vegyületből. A találmány szerinti eljárás egyik további kiviteli alakja esetében oly módon állíthatjuk elő a 2-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-származékokat, hogy o-feniléndiaminnak vagy valamely N-alkil-o-feniléndiaminniak és valamely heterociklusos karbonsav-alkilészternek valamely vizes ásványi savval, mint pl. vizes kénsavval vagy foszforsavval készített -elegyét zárt rendszerben, pl. autoklávban vagy bombában hevítjük. Az eljárás kb. 120—180 C° hőmérsékleten történő 3-40 órai hevítés; a kapott, 2-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-származékot a fentebb említett elválasztási és tisztítási műveletek segítségével nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A 2-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített olyan benzimidazol-származékok, amelyek az 1-helyzetben is helyettesítve vannak, amelyek fenti (I) képletében tehát RÍ alkil- vagy alkenil csoportot jelent, előállíthatók oly módon is, hogy magát a 2-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-szárrnazékot al-