149843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazolszármazékok előállítására

149843 3 A fenti képletekben R nitrogént és ként tartalmazó heterociklusos-gyököt, Rí szénhidrogéngyököt, BS és R;{ hidrogént vagy rövidszénláncú alkil- (vagy pgzeudoalkil-) csoportot, M valamely alkálifém atomot, X pedig klór- vagy brómatomot jelent. Az eljárás kivitele oly módon történik, hogy először a 2-R-benziimida2olt (ahol R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) alkálifémsóvá alakítjuk át. Előnyösen a nátriumsót képezzük úgy. hogy a benzimidazolt nátriuimhidriddel reagáltatjuk, ill. hozzuk benső érintkezésbe, valamely erre alkalmas oldószerben. Kielégítő eredményt kapunk, ha a nátriumhidridet csekély moláris feleslegben alkalmazzuk, • bár kívánt esetben a benzirriidazol és inátriUimhidrid ekvimolekuláris mennyiségei is használhatók. A reakciót célszerűen a reagáló anyagok elegyének felmelegítésével folytatjuk le. Ez azonban nem lényeges, így szobahőmérsékleten is dolgozhatunk. Az új l-ac'il-2-R-benzimidazolok a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a benzimidazolalkálifémsót acil-halageniddel, mint pl. acetilkloriddal, acetilbroimiddal, propionilkloriddal, butírilkloriddal, valerilbromiddal, benzoL'lkloriddal, fenilacetílkloriddal stb. hozzuk reakcióiba. Az acetilhalogenidet általában közvetlenül adjuk hozzá a benzimidazol-sónak a reakció szempontjából közömbös oldószerrel készült oldatához vagy szuszpenziójához. Az acilezési reakció . szobahő'mérséklettől 100°-ig .terjedő hőmérsékleten folytatható le. A legelőnyösebb 50° és 75° közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakció közegeként alkalmazott oldószer előnyösen szénhidrogén, mint pl. benzol, toluol, xilol, petroléter stb. lehet, egymagában vagy ezekkél keveredő más oldószerekkel, mint pl. dimetilformamiddal képezett elegy alakjában. Az így előállított l-acil-ibenzimidazolokat ismert eljárásokkal a reakcióelegyből elkülöníthetjük, pl. a szerves oldószer eltávolításával és a szilárd maradék éterből vagy éter és valamely .más oldószer elegyéből történő átkristályosításával. Az itt leírt 2-hélyzetben helyettesített 1-acilbenzimidazolok nagyfokú anthelmintikus hatással rendekeznek, igen kis mértékű nemkívánt, mellékhatások mellett.. Ezért ezek az új vegyületek hatásosak a háziállatok, mint pl. sertések, kérődzők — pl. szarvasmarha és juh —, valamint az ember paraziták által okozott, elterjedt és gyakran súlyos megbetegedésének, a helmintiázisnak a gyógykezelésében és/vagy megelőzésében. A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon használhatók a helmintiázis kezelésére tabletta, kapszula, por stb. alakjában kiszerelve, amikor is a hatóanyagot megfelelő közömbös vivőamyaghoz keverjük. Háziállatok kezelése esetén a hatóanyagot nemtoxikus, ehető vivőanyaggal történő összekeverés útján takarmánykiegészítővé alakítjuk, amelyet az állat takarmányához keverhetünk kívánt koncentrációban; vagy bóluszok vagy folyékony készítmény alakjában alagolhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 2^helyzetben heterociklusos gyökkel helyettesített benzimidazolt vízben oldódó só vagy diszpergálható, nedvesedő por alakjában adjuk hozzá az állatok ivóvizéhez. Az alábbi példák a tála ma i gyakorlati kiviteli módjait s ^ lp a n -" zendő azonban, hogy a k.lalm„nj kji.. n.Ac. . ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 1-acetil-2-(4'-tiazolil)-'benzimidazo]. 20 g (0,1 mól) 2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt 500 ml toluol és 150 ml dimetilííorimaniid elegyéb^n oldunk. A víznyomókat 25 ml toluolnak az elegyből történő ledesztillálásával távolítjuk el. 3,6 g (0,15 mól) nátriumhidridet — 50%-os olajos emulzió alakjában — 10 ml touolban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót kb. 60"-on a benzimidazololdathoz adjuk. A nátriumhidrid hozzáadása részletekben történik. A kapott elegyet 60°-on 1 órán át keverjük, majd 11,7 g (0,15 mól) acetükloridot adunk cseppenként 55—60°-on hozzá. Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt enyhén melegítjük, jéggel hűtjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet kétszer mossuk 50—50 ml 5%-os nátriumhidrogémkárbonát oldattal, a kis mennyiségű szilárd maradékot kiszűrjük és a toluolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A gyengén sárga íszilárd maradék éterből történő átkristályosítás után kapott l-acetil-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol olvadáspontja 134—138°. Ha a fenti eljárást 0,1 mól 2-(2'-tiazolil)-benzímidazol vagy 2-[4'-(l',2',3'-tiadiazolil)]-benzimidazol kiinduló anyag alkalmazásával megismételjük, a megfelelő l-acetil-2-[2'-tiazolil]-benzimidazolt vagy l-acetil-2-[4'-(1'.2',3'-tiadiazolil)]-be:nzimidazolt kapjuk, 2. példa: l-benzoil-2-(4'-tiazolii)-benzknidazol. 20 g 2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt 400 ml benzol és 175 'ml dimelilformamid elegyében 60?-on 3,6 g nátriumhidriddel kezelünk. Az 50%-os olajos emulzióban levő nátriumhidridet 10 ml benzollal keverve lassan adjuk hozzá az elegyhez és azt a nátriumhidrid hozzáadása után — keverés közben — 45 percig 60°-on tartjuk. Ezután 14 g benzoilkloridot adunk 60°-on lassan hozzá és a keletkezett keveréket 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Ezután a reakcióelegyet kb. 10°-ra hűtjük és az egész keveréket 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 'mossuk. A szerves oldószeres oldatot az esetleges szilárd anyagok eltávolítása végett szűrjük és a benzolos fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítva lényegileg tiszta l-benzoil-2-(4'-tiazölil)-ibenziimidazolt kapunk, op. 145°. 3 példa: l-propionil-2-[3-(l\2',5'-'ti.diaazolil)}-benziirnidazol. 0,05 mól 2-[3-(r,2',5'-tiadiazolil)]-b.enzimidazolt 400 ml benzolban 1,8 g nátriumhidrid (52%-os olajos emulzióban) 5 ml benzolos oldatával kezelünk. Az elegyet 40°-on 90 percig keverjük. Ezután a reakcióelegy keverése közben 4,6 g propionilkloridot adunk lassanként hozzá, majd az elegyet 50°-on 40 percig keverjük, hűtjük és 10