149813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-/4'-bróm-2'-metil-fenil/-kinazol-/4/-on/3H/ előállítására
2 149.813 alifás alkoholban, oldjuk, majd lehűlés után az oldószerből kivált kristályokat elkülönítjük. Eljárásunk egy további változata szerint N-acetilantraniisavat reagáltatunk N-(2'-metil-4'-bróm-íenil-foszfazó)-2-matil-4-bróman.ilmnel, melynek képlete egerek 37,5 C°-os átlagos testhőmérsékletét 1 óra alatt 31,8 C°-ra csökkentette. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók: Példák: NH-P-N Ez utóbbi vegyületet előnyösen 2-metil-4-bróm-anilinnek foszfortrikloriddal való reagáltatásával állítjuk elő, előnyösen valamely szerves oldószerben (pl. xilol, toluol, tetralin, magas forrpontú benzin) majd a termék elkülönítése nélkül közvetlenül az oldószerben reagáltatjuk N-acetil-antranilsavyal. A reakció végtermékét előnyösen az oldószer desztillációja vagy vákuumdesztillációja után a desztillációs maradékból ill. a vizes fázisból kristályosítjuk. Eljárásunk egy további változata szerint acet-antranilt reagáltatunk 2-metil-4-bróm-anilinnal, előnyösen 130—200 C° hőmérsékleten való melegítéssel.. A reakcióelegyet feldolgozás előtt célszerűen meglúgcsítjuk, ül. vizes lúgoldattal hígítjuk. A fenti eljárások valamelyikével előállított vegyületet kívánt esetben semleges csúsztató, töltő ill. vivő adalékanyagok hozzáadása után tabletta, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék vagy vizes szuszpenzió formájában készítjük ki. Igen előnyös, ha mintegy 0,2—0,3 g súlyú tablettákat készítünk. A vegyület toxicitása egéren vizsgálva DL50 = 1500 mg/kg. A termék altató adagjának effektív dózisa ED100 = 200 mg/kg (az állatok 2,5 óránál tovább alszanak). A termék 50 mg/kg adagban 3 óránál hosszabbra .nyújtja meg az 50 mg/kg Intranarcon intravénás injekció okozta alvást. 100 mg/kg perorális adagban oly mértékben csökkenti a már 110 mg/kg-os dózisban is biztosan görcsöt és elhullást okozó Tetracor-adag toxicitását, hogy 220 mg/kg Tetracor adagolása esetén sem következik be elhullás. Forgó rúdon kapaszkodó egéren ED50 = 39 mg/kg-os adagban izomgyengeséget okoz. 7,5 mg/kg Aktedron okozta izgatottságot rezgő ketrecben 300 mg/kg adagban meggátolja. Kontakt hő módszerével vizsgálva 30 mg/kg adagban kétszeresére nyújtja meg a fájdalomreakció jelentkezésének idejét. 200 mg/kg dózisban, olajban oldva, szubkután adagolva 21 C° — szobahőmérsékleten 10 egéren vizsgálva az 1. Keverővel és visszafolyóhűtővel ellátott háromtubusú gömblombikba bemérünk 17,9 g (0,1 mól) N-acetilantranilsavat 18,6 g (0,1 mól) 4-bróm-2-metil-anilint és 175 ml xilolt. Intenzív keverés közben kb. 15 perc alatt beadagoljuk 4,6 g (0,033 mól) PCI, és 25 ml xilol elegyét. Enyhe felmelegedés észlelhető. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül forraljuk, majd lehűlés után telített Na.2 CQ 3 oldattal meglúgosítjuk. A xilolos fázist vízgőzdesztillációval távolítjuk el. A vizes fázisból kiváló gyantás, kapargatásra kristályosodó anyagot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, súlyállandóságig szárítjuk. A termék 18 g. 2-metil-3--(2'-metil-4'-bróm-fenil)-4-(3H)-kinazolinon (54,8%) 50%-os alkoholból átkristályosítható. Op.: 151— 152 Cc . 2. Keverővel és visszafolyó hűtővel ellátott háromtubúsú gömblombikba 37,2 g 2-metil-4-bróm-anilint és 60 ml xilolt mérünk. A keverő megindítása után hozzácsepegtetjük 5,5 g foszfortriklorid és 5 ml xilol elegyét. Két órán keresztül forraljuk a reakciókeveréket. A kivált 2-metil-4-bróm-anilinhidrokloridot forrón leszűrjük és 60 ml forró xilollal mossuk. A N-(2'-metil-4'-brói:i-fenil-foszfazo)-2-metil-4--bróm-anilint tartalmazó anyalúgot és mosófolyadékot 35.8 g N-aeetil-antranilsavval 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd telített sződaoldattal meglúgosítjuk. A továbbiakban a termék feldolgozását az 1. sz. példa sze'rint végezzük. A termék 30,22 g 2 metil-3-(2'-metil-4'-brómfenil)-4-(3H)-kinaralinori (46%). Op.: 151—152 C°. A viszonylag magas kitermelés oka vélhetőleg az, hogy a reakcíóelegyben oldott állapotban visszamaradt 2-metil-4-brómanilin hidroklorid is reagál az N-acetilantranilsavvál. 3.- 3,47 g N-acetilantranilsav-2'metil-4'-bróm-anilidet 3 órán keresztül 200 C°-ra hevítünk. Lehűlés után a nyert ömledéket melegítés közben feloldjuk 35 ml 50%-os alkoholban és csontszénnel derítjük. A hűtéskor kiváló fehér kristályos anyagot leszűrjük, 50%-os alkohollal mossuk, súlyállandőságig szárítjuk. A termék 1,38 g (42%) 2-metil-3- (2'-metil-4'-brómfenil) ~4-(3H)-kinazolinon. Op.: 151—152 C°. 4. 1,6 g. acetantranil és 9,3 g 2-metil-4-bróm-anilin keverékét 1 óráig 150 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, híg Na2 CO ;! oldattal meglúgosítjuk és a lassan kristályosodó terméket leszűrjük, vízzel neutrálisra mossuk, súlyállandóságig szárítjuk. A termék 1,33 g 2-metil-3-(2'-metil-4'-brómfenil)-4-(3H)-kinazolinon. (40%,). Op.: 151—152 C°. 5. 20 g 2-metil-3-(2'-metil-4'-brómfenil)-4-(3H)-kinazolinont 0,4 g gelatina alba 2 ml vizes oldatával megnedvesítjük, a kapott anyagot szitán áttörve szemcsésítjük és utána megszárítjuk. Az így előkészített anyaghoz hozzákeverünk 2 g amylum solani-t, 0,5 talkumot és 0,1 g magnéziumsteará-
