149799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 4-diamino-5-arilmetilpirimidinek előállítására

2 149.799 gozunk, az elektrofil csoport lecserélődik és Z legnagyobbrészt az oldószerként szolgáló alkohol alkoxi-csoportja; egyébként azonos az Y csoporttal. Ha Y alkiltio-, vagy dialkilamino-csoport, ez a kicserélődés részleges; ha Y halogénatom, a kicserélődés teljes. Ha Y olyan alkoxi-csoport, amely eltérő az oldószerként szolgáló alkohol alkoxi-csoportjától, akkor a kicserélődés nem kimutathatóan teljes, de igen nagymértékű. Tekintettel arra, hogy Z a guanidinnel való kondenzációkor eliminálódik, jellege az adott körülmények között kevés gyakorlati jelentőséggel bír. Az la és Ib vegyülethez vezető reakciót erősen bázikus katalizátor jelenlétében, mint alkilát vagy amid-anion jelenlétében játszatjuk le. Az amidanion, — pl. nátriumamid —, alkalmazása hidroxilmentes oldószert kivan. Gyakorlatban a reakciót legelőnyösebb valamely alacsony szénatomszámú alkoholban lejátszatni, az alkohol nátriumszármazékát használva katalizátorként. Ha alkoholos oldatban dolgozunk, akrilnitril alkalmazása is lehetséges, amely az oldószerként szolgáló alkohol elemeit szolgáltatja és a megkívánt ß-helyettesített propionitrilt in situ képezi. Az la és Ib vegyület képzésekor víz keletkezik. Általában legelőnyösebb a víz eltávolítása, például azeotróp desztillációval, vagy valamely vízelvonószer adagolásával (pl. magnézium nietilát). A közbülső termék általában az la és Ib izomerek keveréke (minthogy mindkét komponens geometriai izomerek formájában lehet jelen). Kívánt esetben a közbülső terméket elkülöníthetjük oly módon, hogy jó vákuumban ledesztilláljuk. Bizonyos esetekben elkülönítettük a kristályos terméket és bebizonyítottuk, hogy szerkezete az la képletnek felel meg. Alkalikus körülmények között az izomerek látszólag egyensúlyban vannak; a keverék és bármely komponens ebben az esetben lényegében egymással egyenértékű. Az la és Ib vegyületek újak. Az la és Ib vegyületek guanidinnel való kondenzációját alacsony szénatomszámú alkoholban való oldatban végezzük el, előnyösen 2—3 ekvivalens guanidin alkalmazásával. Ha Ar a 2- vagy 4-helyzetben alkoxi-gyökkel helyettesített, különösen előnyös oldószerként a megfelelő alkohol alkalmazása. Ezért igen előnyös, ha 2,4-diamino-5~(3,4-dimetoxi~benzu)-pirimidin előállításakor és 2,4-diamino-5-(3,4,ö~trimetoxibenzil)-pirimidin. előállításakor, — amely vegyületek különlegesen kívánatos biológiai aktivitással rendelkeznek — oldószerként metanolt alkalmazunk. A .metanolt íorrpontján, visszafolyó hűtő alatt használjuk, vagy valamivel alacsonyabb hőmérsékleten (mint pl 56 C°-on.) hosszabb időn keresztül. Ha a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk, előnyös, ha az egyenletes forrás biztosítására keverést alkalmazunk, tekintettel arra, hogy számos II pirimidin vegyület kikristályosodik a reakció folyamán. Olyan esetekben, amikor a közbülső termék la izomerjét elkülönítettük és a tiszta izomert kondenzáltuk guanidinnel, lényegében azonos kondenzációs terméket nyertünk, mint amikor az izomerek nyers keverékét kondenzáltuk. A közbülső termék koncentrációja előnyösen 0,5—1,0 mól/l. A II pirimidin kitermelése az la és Ib guanidinnel való kondenzálásakor az Ar csoport természetétől függően bizonyos esetekben 80%-os, míg más esetekben 40—45%-os. A veszteségek oka valószínűleg egy mellékreakcióként lefolyó polimerizáció. Ez elkerülhetetlennek látszik. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. A példákban a közbenső terméket, amely la és Ib keveréke, —7

„alnitrileknek" — neveztük, az alkalmazott aromás aldehid szerint. Az „alkoholnak" nevezett oldószer vízmentes etanol, amely 5% metanolt tartalmaz. Az 1—21. példák az la és az Ib közbenső termékek előállítását írják le, míg a 22—35. példák az elkülönített la és Ib közbenső termékekből a II pirimidinek előállítását írják le. Példák: 1. 33 g veratrum-aldehidet és 20 g ^-etoxipropionitrilt hozzáadunk 2,8 g nátriummetilát 140 ml vízmentes alkoholban való oldatához. Az oldatról minden félórában lassan lehajtunk 40 ml desztillátumot, miközben ezt a mennyiséget friss vízmentes alkohollal pótoljuk. Két óra múlva az oldatot vákuumban sűrű sziruppá pároljuk be, melyet 500 ml hideg vízzel felhígítunk. Ezután a veratralnitrilt éterrel kiextraháljuk. Az étere» extraktumot vízzel mossuk, amíg a mosófolyadékok semlegessé válnak és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az étert bepároljuk és a maradékot 0,45 mm-en desztilláljuk. 37,7 g /?-etoxi veratralnitrilt nyerünk (76%-os kitérni.) 155—175 C°-on, op.: 55—57 C°, alkoholból való átkristá-I\-osítás után. Alkoholos oldatának ultraibolya abszorpciós maximuma 324 m^ (e = 13 600), 295 m/t (e = 10 900) és 238 m/A (e = 10 000), ami az NC-C = C-R kromofór csoport, valamint az «-veratrilidén-Á'-etoxi-propionitril szerkezet jelenlétére utal. /'í-metoxi-, ^-isopropoxi- és A-n-butoxipropionitril alkalmazása a megfelelő alkoholban oldva a homológ ^-alkoxi-veratralnitrilhez vezet. Ha az oldószer etanolos, a veratralnitril nem homogén, hanem némi /í-etoxi-származékot tartalmaz. Ilyen keverékeket nem lehet kristályosítani, azonban kielégítőnek bizonyulnak a guanidinnel való ciklizálás céljaira. A magasabban olvadó /J-metoxi vegyületté való átalakításhoz 4 g «•-veratrilidén-/i

-etoxi-propionitrílt, amelynek olvadáspontja 57 C°, 50 ml metanolban oldunk, melyben előzőleg feloldottunk 0,1 g nátriumot. Az oldatot egy órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, hűtjük, maid beoltjuk /'-metoxi-veratralnitrillel. Másnap reggel a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer mossuk jéghideg metanollal, melyben legnagyobb része feloldódik. A visszamaradó szilárd anyag (0,7 g) 45— 48 C°-on olvad. Az anyalúgot és a mosófolyadékokat mintegy 25 ml-re bepároljuk, majd 1,5 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és mossuk, mint az előzőekben; a mára-