149798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

149.798 5 N-2-p-aminofenoxietil-N-p-klcrbe^2il-N,N-d1

m.eLiammóniumjodidot kapunk, amely izopropanolból átkristályosítva 163—164°-on olvad. 9. példa: 9,8 g káliumjodidot 25 ml metanolban szuszpeiidálunk és e szuszpenzióhoz 9,6 g m-klórbenzilkloridot, majd utána 8,2 g l-dimetilamiino-2-fenoxietánt adunk. Élénk spontán reakció következik be. 15 perc elteltével az elegyet vízfürdőre helyezzük és 1 óra hoisezat melegítjük, azután leszűrjük. A szüredékhez étert adva gyantaszerű terméket kapunk, mely hamarosan megszilárdul. Az így kapott N-m-klórbenzil-N,N-dimetil-N-2-fenoxietilammóniumjodidot leszűrjük és e tartóiból átkristályosítjuk; op. 125—126°. 10. példa: A 9. példában leírthoz hasonló módszerekké] m-nitrobenzilkloridot l-dímctilamiino-2-fenoxietánnal reagáltatunk káliumjodid jelenlétében, ily módon NjN-dimetil-N-m-nitrobenzil-N-B-fsnoxietilammónfumjodidot kapunk, amely metanolból átkrístályosítva 169—170°-on olvad. 11. példa ; 50 g benzilamin benzolos oldatához 43 g 1-bróm-2-m-metilfemoxietánt adunk és az elegyet 4 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Lehűlés után az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük és friss benzollal mossuk. Az egyesített szüredéket és mosófolyadékot 4 n nátriumhidroxidoldat feleslegével rázzuk; a vizes réteget eltávolítjuk és a visszamaradó benzolos réteget szilárd káliumhidroxidon szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuum alatt desztilláljuk; a termékként kapott l-benzilamino-2-m-metilfenoxietán 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 134° és 145° között desztillál át. 7 ml 98%-os hangyasav és 6,8 ml 35 súly/tf.%os formaldehidoldat elegyéhez lassan, hűtés közben 13 g fenti módon előállított bázist adunk. Az elegyet azután 8 óra hosszat hevítjük vízfürdőn, majd 8 ml tömény sósavat adunk hozzá és vákuum alatt bepároljuk. Ammónia hozzáadásával felszabadítjuk az l-(N-benzil-N-metilamino)-2-m-metil-fenoxietánt, amelyet éterrel elválasztunk és frakeionáltan desztillálunk vákuum alatt; e vegyület 0,08 mm Hg-oszlop nyomás alatt 138° és 142° között forr. 2 g fenti módon előállított bázist 10 ml acetonban oldunk, majd 2 g metiljodidot adunk hozzá. 4 óra múlva etilacetátot adunk az elegyhez, míg az nem kezd megzavarosodni; ezután az elegyből lassan kikristályosodik az N-benzil-N-2-rn-metilfeinoxietil-N,N-dimetilammóniumjadkl. A kristályos terméket összegyűjtjük, majd aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk; 107—108° -on olvadó terméket kapuk. 12. példa: 2;

0 g l-p-acetamidofenoxi-2-brómetán és 36 g benzilmeMiamin. 40 rrsl benzollal készített oldatát 3 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a kivált szilárd anyagot leszűrjük és benzollal utánamossuk. A szüredéket ós rnosófclyadékot egyesítve 2 n sósavoldat feleslegével extraháljuk. Á kivonatot ammónia feleslegével meglúgosítva olaj alakjában válik ki az 1-p-acetamidofenoxi-2-{N-benzil-N-metilamino)-etá,n, amely azután kristályosodik. A kristályos terméket összegyűjtve vizes metanolból vagy etilacetát és 40—60° forrpontú könnyűbenzin elegyéből átkristályosítva 62—64°-on olvadó és 72°-on kitisztuló terméket kapunk. 11 g fenti módon előállított bázist 40 ml acetonban 8 g metiljodiddal reagáltatunk, ily módon N-2-p-acetamid,ofenoxietíLl-N-benzil-N,N-dimetilarnmóniumjodiclot kapunk, amely 230-*~23.1"-on olvad. 13. példa: 8 g N-2-p-acetamidoí'enoxietil-N-benzil-N,N-ciimetilammóniumjodid (a 12, példa szerint előállítva) 80 ml metanollal készített szuszpenziójába telítődésig klórhidrogéngázt vezetünk. A kapott oldatot 6 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután bepároljuk, amikor is gyantaszerű maradékot kapunk, amely etanollal forralva kristályosodik. A szilárd terméket összegyűjtjük és forró etanolból éterrel történő lecsapás útján átkristályosítjuk. Ily módon 229—230°-on olvadó N-2-p-aminofenoxietil-N-benzll-N,N-dimeti]smmóniumklorid-hidrokloridot kapunk. 14. példa: 250 g N-o-klórbenzil-N-2-p-klórfenoxietil-N,N-dimetilammóniumkloridot 500 ml vízben oldunk és az oldatot lassan, keverés közben hozzáadjuk 191 g nátrium-p-toluolszulfoinát 400 ml vízzel készített oldatához. A hozzáadás tsorán szilárd kristályos anyag kezd kiválni az elegyből. Utána az elegyet 17 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket vízzel mossuk és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott N-o-klórbenzil-N-2-p-klórfenoxietil-N,N-dimetilammónium-p-toiuolszulfonát 146—147°-on olvad. 15. példa: Az N-p-klórbenzil-N,N-dimetíl-N-2-p-nitrofenoxietil-ammóniumkloridot a 14. példában leírthoz hasonló módszerekkel a következő sókká alakithatjuk át: a) p-klórbenzolszulfonát, op. 238—239°; oldhatóság 20° hőmérsékleten kb. 0,1 súly/tf.%; b) p-toluolszulfonát, op. 226—227°; oldhatóság 20"-on kb. 0,2 súly/tf.%; c) 4,4-diaminosztilbén-2,2'-diszulfonát-monohidrát. oo. 181—182°; oldhatósáff 20°~on kb. 0,1 súly/ /tf.%r d) 2-oxi-3-naftoát op. 129—130°; oldhatóság 20°-on kb. 0,1 súly/tf.%; e) ernbonát-monohidrát, op. 185—186°; oldhatóság 20°-on kb. 0,1 súly/tf.%; f) jodid. op. 201- 202°, oldhatóság 20"-on kb, 0,2 sűly/tt.%;