149746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimetabolikus és citosztatikus jellegű tumorgátló anyagok előállítására
4 149.746 f Nyeredék: 1,84 g. Vizes oldatának pH-ja 4,3. Analízise megfelel a kiindulási összetételnek: N = 4,8%. Op.-ja nem jellemző, 19'0 C°-tól elszenesedik. Ehrlich szolid tumor esetében annak súlygyarapodását 100 mg/kg/nap dózisban 10 napig alkalmazva 26%-kal retardálta. 7. 0,655 g, 13,15% S-tartalmúj ismétlődő egységenként tehát átlag 3,7 SOaH-csoportot tartalmazó, véralvadást alig gátló (3 E/mg) heparinsav vizes oldatához jeges hűtés közben adjunk 0,358 g (0,0018 mól) 3-amino-4-hidroxi-fenilarzinoxidot, vákuumban 30 C° alatti hőmérsékleten pároljuk csaknem szárazra és a sót vigyük 10 ml absz. etilalkohollal szűrőre és mossuk 2X10 ml vízmentes éterrel. Az As-származék súlya: 0,93 g. As-tartalma == 13,5%, N= 4,3%. 8. 1,31 g, 13,15% Sótartalmú, ismétlődő egységenként tehát átlagban 3,7 SOsH-csoportot tartalmazó, a véralvadást csak alig gátló (3 E/mg) jól elporított heparinsavat szuszpendáljunk 50 ml vízmentes éterben és —10 C" körüli hőmérsékleten adjunk hozzá 0,0036 mól = 0,92 g 3-aiminiO--4-hidroxi-fenildiklórarzint és keverjük 0 C°-on száraz N2-atmoszférában 5 órán át. Ezután közönséges hőmérsékleten gyenge vákuum alkalmazásával pároljuk szárazra a reakcióelegyet, és a maradékot N2 -atmoszférában mozsárban homogenizáljuk. Az As-vegyület analízise: As = 12,0%, Cl= 11,2%, N— 4,0%. Ez a termék ugyanolyan hatású, mint a 7. példában leírt heparinsó, mert víz hatására ugyanazzá a vegyületté hidrolizál. 9. Oldjunk fel 0,655 g, 13,15% S-tartalmú, ismétlődő egységenként átlag tehát 5,7 SO3H-0SO-portot tartalmazó heparinsavat (3 E/mg) 15 ml vízben, adjunk hozzá 0,275 g (0,0009 mai) 2,5-bis-n-propoxi-3,6-bi:S-etilénimiino-benzo:kino!n-(l,4)-et, pároljuk be az oldatot vákuumban közönséges hőméréskleten, a gyengén savanyú sót vigyük 10 ml absz. etilalkohollal szűrőre és mossuk 10 ml vízmentes éterrel. ííyeredék: 0,90 g. Analízis: N = 5,05%. A termék oldódik vízben, pH-ja 5,5. 10. Oldjunk fel 0,850 g, 11,75% S-tartalmú, ismétlődő tetraszaccharidonként átlag 3,1 SO3H-csoportot tartalmazó véralvadást ne-m gátló heparinsavat 25 ml vízben, adjunk hozzá 0,636 g (0,003 mól) D-(—)-treo-l-nitrofenil-2^amino-l,3--propándiolt. A tiszta oldatot, melynek pH-ja 6, dolgozzuk tovább az 5. példa szerint. Nyeredék: 1,40 g. A víziben jól oldódó só Ehrlich szolid tumor súlygyarapodást 100 mg/kg/nap dózisban 10 napig alkalmazva 34%-ikal retardálta. 11. 0,830 g, 11,0% S-tartalmú, tetraszaccharidonként átlag 2,85 SOsH-csoportot tartalmazó véralvadást nem gátló heparinsav 25 ml vizes oldatában oldjunk fel 0,60 g 3-amino-4-oxifenilarzonsavat. A szokásos feldolgozás után kapott 1,35 g világos-barnás só a szabad arzonsav-csoportok miatt 1,7 pH-jú. Fiziológiás konyhasó oldatban intraperitoniálisan alkalmazva Ehrlich szolid tumor esetében annak súlygyarapodását 150 mg/ /kg/nap dózisban 10 napig alkalmazva 41%-kal retardálta. , 12. A 6. példa szerint eljárva 0,850 g 11,75%, " C 1 7 -) T 7 C5 ^) í jl Vf-I\'s OlVf T 'L C1 1 >P 1 S-tartalmú, ismétlődő tetraszaccharidonként átlag 3,1 SOsH-csoportot tartalmazó véralvadást nem gátló heparínsavbói és 0,465 g 7-idór-4-(4-dietiiamino-l-metilbutilamino)-kinolinból kiindulva kapott só pH-ja 4,2 és analízise megfelel a kiindulási anyagokból számított összetételinek. Az új vegyület Ehrlich szolid tumor esetében annak súlygyarapodását 150 mg/kg/nap dózisban 10 napot át alkalmazva 25%-kal retardálta. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás antirnetabolikus és citosztatikus jellegű tumorgátló vegyületek előállítására, melyre jellemző, hogy heparinsavat olyan bázisos vegyületekkel reagáltatunk, amelyek citosztatikus hatásúak és/vagy a daganatok anyagcseréjében szerepet játszó enzimekre gáílóak. 2. Az 1. igénypontban megbatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy a reakcióhoz véralvadást nem gátló, 25O0O alatti molekulasúlyú heparinsavat használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypontokban meghatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy olyan heparinsavat használunk, amely az ismétlődő szerkezeti egységekben 2—5, célszerűen 3—4 —SQsH-csoportot tartalmaz. 4. Az 1—3. igénypontoteba.11 meghatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy a sóképzéshez bázisként a sejtosztódásra közvetlenül ható sej ttoxikus vegyületet, előnyösen nitrogénmustárt, .nitrogénfélmustárt, etiléniminszármazékot, vagy benzokinon-származékoí, vagy ezek keverékét használjuk. 5. Az 1—3. igénypontokban meghatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy sóképzéshez bázisként enzim-iblokkoló vegyületet, előnyösen arzén-származékot, szulfonamidot, valamely alkaloidát, vagy antibiotikumot, vagy ezek keverékét használjuk. 6. Az 1—5. igénypontokban meghatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy a sóképzéshez olyan mennyiségű bázist használunk, hogy a heparinsavas só 5%-ns vizes oldatának pH-értéke 9-nél kisebb, célszerűen 1,5—7,5 közötti legyen. , 7. A 6. igénypontban meghatározott eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy a sóképzési reakcióhoz csak annyi bázisos vegyületet alkalmazunk, hogy a heparinsav —SOsH-csoportjainak 70—90%-át kösse meg. 8. Az 1—7. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy a reakciót vízben, alacsonyabb primer alkoholban, vagy e kettő keverékében végezzük, célszerűen —10— -20 C° közti hőmérsékleten, majd a reakcióvegyületből a heparinsót elkülönítjük, pl. bepáriással -nyerjük C° közti hőmérsékleten, majd a reakcióelegybő] a heparinsót elkülönítjük, pl. bepáriással nyerjük. ki, vagy szervetlen vagy szerves sóval kisózzuk,, vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, célszerűen alifás alkohollal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal. dimeti!fo.rmarnlddai, vagy acetoimnl kicsapjuk és a folyadéktól elkülöml'.jük. I és JO"^i KulwvV t 1 > ] '1/ ll'j] . V., BiJ •• ijii* n
