149609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatásos, dibenzocikloheptán-származékok előállítására
2 149.609 magasabb hőmérsékleten, előnyösen 140—160 C° között a III. B—Y—Z általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amikor az A és B közül az egyik egy halogénatomot, a másik egy O-fémet, vagy A halogénatomot, B pedig OH-gyököt jelent. Az utóbbi esetben a reakciót aminoalkohol feleslegeinek jelenlétében, vagy egy másik savmegkötő anyag hozzáadásával foganatosíthatjuk. Előnyös, ha az aromás karbinol kloridját, aminoalkohol feleslegével 140—^160 C° hőfokon reagáltatjuk, amikor a kívánt vegyület szabad bázisa mellett az aminoalkohol hidrokloridja képződik. Kielégítő eredményeket érünk el akkor is, ha úgy A, mint B egy-egy OH-gyököt jelentenek és a két alkatrészt, célszerűen oldott állapotban szerves szulfosav, pl. p-toluolszulfosav jelenlétében felhevítjük. A fent említett 5-oxidibenzocikloheptán-származékok pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely az alábbi általános képlet szerinti 1,2-difeniletán vegyületet R, ** COOS' pl. polifoszforsav jelenlétében az alanti keton képződése mellett gyűrűvé zárunk és a ketont redukció útján a megfelelő oxivegyületté alakítjuk át. —- CH -—' Az olyan vegyületek, amelyekben az X csoport —CH=CH-gyököt jelent, előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy a fenti módon előállított vegyületekben a —CH2—CH 2 -gyököket a szokásos eljárásokkal —CH=CH-gyökökké alakítjuk át. A karbinolok közül, amelyek kiindulási anyagokként a találmány értelmében a vegyületek előállítására felhasználhatók, a 91—92 C° olvadáspontú dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadienolj 5 és a dibenzo-(a,e)-l,3,5-cikloheptatrienol-5 ismeretesek. Az első vegyületet E. D. Bergmann et all. Bull. Soc. Chim. Fr. 18,684 (1951)-ben írta le, az utolsót Treibs és Klinkhammer, Bericht, 83, 367 (1950)ben és Bericht 84, 671 (1951)-ben, (ahol az olvadáspont 98 C°-ban van megadva) és ugyancsak Berti, Gazz. Chim. ital. 86, 883 (1956)-ban és 87, 293 (1957)-ben írta le, (amelynél az olvadáspont 120 C°-ban van megemlítve). Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek és ezek származékai nagyon értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így pl. az izolált tengerimalac vastagbelére gyakorolt görcsoldó hatásuk vizsgálata antihisztaminos aktivitást mutat, amely néhányszor nagyobb, mint az ismert antihisztaminos hatású difenhidramin aktivitása, — míg az antiacetilkolin, — és hasonlóan az anti — Ba Cl2 — hatása közel ötször oly nagy, mint a difenhidramin hasonló hatása. Azonkívül centrális hatással is rendelkeznek, amely a többi között az l,4-dipirrolidinbutin-(2) (Tremorine) által előidézett remegés elleni hatásban jut kifejezésre, továbbá a „compulsive circling" gátlásában, amelyet tengeri malacoknál ezerinalkaloidával (Physostigmine) idéztek elő. Egereknél szubkután injekció után az alvást meghosszabbító hatás jelentkezik. A találmány szerinti vegyületek mérgező hatása LD5(l -ben kifejezve egereknél intravénás injekciónál mintegy 40 mg/ikg, szubkután injekciónál mintegy 200 mg/kg. Kiváló eredményeket értünk el dibenzo-(a,d)l,4--cicloheptadienil f>-tropiniletermaleinát vegyület gyógyászati vizsgálatánál. Ezen vegyületnek antiacetilkolin hatása van, amely sokkal nagyobb, mint az atropin ezen tulajdonsága, míg antihisztamin aktivitása a difenhidraminét jóval felülmúlja. Értékes hatású vegyületek a dibenzo-(a,d)-l,4--cikloheptanolnak az alábbi alkoholokkal: /?-oxietilmorfolin, ß-oxietilpirrolidin, 2.-metil-y-dietilaminopropilkarbinol, e-dimetilamino-y-oxipentanol képzett -vegyületei is. A találmány szerinti új vegyületeket használatra alkalmas formába hozatal végett legtöbbször hordozókkal keverjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg: 1. Példa: 5 g 20 ml benzolban oldott 3-kloridbenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadienol-J5 oldatába száraz sósavgázt vezetünk. A reakció befej eztekor a kezdetben vízképződés következtében fellépő zavarodás eltűnik. A képződött vizet, vízmentes kálciumkloriddal való szárítással és száraz szűrővel való szűréssel, eltávolítjuk, majd az oldott, fölös sósavgázt száraz levegőárammal kiűzzük. A benzol elpárologtatása után a megfelelő kloridot nyerjük. A klorid egy mol.-jából és két mol. dimetilaminoetanolból álló elegyet 140—160 C°-ra hevítjük, amikor a szabad aminoalküéter-bázis mellett az aminoalkohol hidrokloridja keletkezik. Lehűlés után a hidrokloridot, mint alsó réteget elkülönítjük, míg a bázist éterben fogjuk fel. A bázist adott esetben frakcionált desztillációnak vetjük alá, majd éteres oldatban sav, pl. maleinsav alkohol-éteres oldatával, kezeljük. Termelés: 40%. A maleinát olvadáspontja 131— 132 C°. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek :
