149566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tioxantén-származékok előállítására

2 149.566 — ahol RÍ, R2

és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — e vegyületet adott esetben ismert módon diasztereomér alakjaira bontjuk szét, majd e tioxantenol-származékot vízlehasító szerekkel kezeljük és az így kapott vegyületeket kívánt esetben ismert módszerekkel sztereoizomér alakjaikra bontjuk szét és/vagy savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás kivitele pl. oly módon történhet, hogy a 2-(l'-metil-piperidil-2!

)-l-klóretán vagy 2-(l'-metil-pirrolidü-2')-l-klóretán valamely vízmentes nyíltláncú vagy ciklusos éterrel, pl. diefiléterrel vagy tetrahidrofuránnai készített oldatát magnéziumforgáccsal — amelyet - magasabb hőmérsékleten, célszerűen 105—110 C°on vákuumban szárítottunk és jóddal megmarattunk — visszacsepegő hűtő alatt a közegként alkalmazott éter forrpontjánal •H n

'en k—cVik megieielo. i J 1 1 tt lf

i ^

TI i / to "let (fűn Pit ) h I 17 1 1 lsV>7 <" \ l t k S7 G ^ ü i +

ív. ! f-=l h i o ki u ek _, ív n ( ] i o i v r i (fi* nu i 7 1 ql r 1 +

£/

f J

}

le ^l v '" i 1(7-7 r~\ dili i H 1 T 1 P l1 g\ o ulö on ii 5 c' (\ u 3 1 t \ ti ti E 11 m s ' i h

^ ü i u 1 L i il i lit 11 ^ H u1 ) 1. 1 iol le-i v. Tel vos o'o s ^7 1 o u s f H1 it

>< ( 1( 't Li 11 ti l .LOUP /vagy kristályosítás útján J tiszzi 1 f i i in 1 i h 1 itdl 1 1 V 1 f -> a k ti ra bontjuk szét é títjuk. A vízlehasítás oly módon történik, hog ^ izoniérelegyet vagy a szétválasztott dia-^eieo mér alakokat (racém alfa- ill. raeém b^ia-, ' i ) vízlehasító szerekkel, mint pl. fcszforoxi vloiideal, ecetsavanhidriddel vagy ásványi savval pl. sósavval kezeljük szobahőmérsékleten vagy felemelt hőmérsékleten. Az (I) képletű végtermék elkülönítése céljából a szobahőmérsékletre lehűlt reakcióelegyet jégre öntjük, alkálihidroxidoldattal meglúgoeítjuk, majd valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után az (I) »képletű végterméket csökkentett nyomás alatti desztilláció útján tisztítjuk és sztereoizomér alakjaira bontjuk szét és/ vagy kívánt esetben savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható tioxantén-származékok szobahőmérsékleten olajszerű vagy szilárd anyagok. Ezek a vegyületek bázisos jellegűek, savakkal stabil, kristályosítható sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő, eddig nem ismert tíoxantén-származékok kiváló farmakodinamikai tulajdonságaik alapján igen jól alkalmazhatók gyógyszerekként. Ezek a vegyületek főként narkózisfokozó, adrenolitikus és nyugtató \hatást mutatnak; emellett kitűnnek antihisztamin-szerű, antipiretikus és hipotermikus (láz- és hőmérsékletcsökkentő) hatásukkal is. A jelen találmány körébe tartozik a leírt eljárással kapott izomérelegyéknek az egységes cisz-, ill. transz-alakokra való szétbontása is. Ez a szétbontás azzal a további előnnyel jár, hogy általa oly vegyületekhez juthatunk, amelyek az izomérelegynél erősebb farmakológiai hatásokat mutatnak. A kiinduióanyagként alkalmazásra kerülő (II) képletű üoxantonok előállítása oly módon történik, hogy tioszalicilsavat vagy ennek valamely észterét S-alkil-p-halogén-ti of en ólokkal vagy pedig valamely mono-S-alkii-ditiohidrokinont o-halogén-benzoesavval, pl. o-klőrbenzossavval kondenzáltatunk, a kapott kondenzációs terméket adott esetben a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt valamely közömbös oldószerben, mint pl. nitrobenzolban alurníniurnkioriddal ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott hőmérsékleti állandók korrigálatlan értékek. 1. példa: 2-metilmerkapto-9-[2'-(N-metil~piperidil-á")-etilidén-1']-tioxantén. a) 2-metilm.erkapto-9-[2'-(N-metil-piperidil-2")-etii-ln

j-tioxantenol-(9). A kiinduióanyagként alkalmazásra kerülő 2-metilmerkapto-tioxanton-(9) (op. 123—124°) előállítása céljából tioszalicilsavat réz és káliumkarbonát jelenlétében p-brómtioanizollal kondenzáltatutik, a reakcióterméket tioniikloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk át, majd nitrobenzolos közegben alumíniumkloriddal ciklizáljuk. Jól kiszárított készülékben 0,79 g oly magnéziumforgácsot, amelyet előzőleg 110° hőmérsékleten szárítottunk és jődgőzökkel aktiváltunk. 10 ml absz, tetrahidrofuránnai öntünk le és 1 óra alatt 5,24 g 2-(l'-metil-piperidil-2')l-klóretán, kb. 30 csepp etilbromid és 10 ml absz. tetrahidrofurán elegyével kezelünk, a visszacsepegő hűtő alatt történő forralás hőmérsékletén. Miután a magnézium teljes mennyisége már oldódott, 1,8 g 2-metil-merkapto-lioxanton-(9) 10 ml absz. tetrahidrofuránnai készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és további 5 óra hosszat forraljuk az elegyet visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot pedig jéggel hűtött ammóniumkloridoldattal kezeljük. A reakcióterméket ezután etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon kapott 2-metiimerkapto-9-[2'-(N-metil-piperidil-2")-etil-r]-tioxantenol-(9) izopropanolból történő átkristályosítás után 123—-124°on olvad. E vegyület fumarátja (C^^NOSa-C^O/,) 209°-on bomlás közben olvad.