149558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív polipeptidek előállítására
2 149.558 nek nevezett szintetikus termék előállítását és tulajdonságait is (Arch. Biochem. and Biophysics 78, 555—562 [1958]). Ebben a termékben a hisztidin a lizin vagy arginin helyén szerepel a molekulában. A lizin ill. arginin hisztidinnel való helyettesítése a vegyület vérnyomásnövelő hatásának csökkenésével jár. A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy a lizin ill. arginin valamely kevésbé bázisos aminosavval való helyettesítése a vérnyomásnövelő hatás csökkenését idézi elő. Most eljárást találtunk fel a vazopresszinhez és az oxitocinhoz hasonló szerkezetű, biológiailag aktív vegyületek előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy az alábbi általános szerkezeti képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, a hasonló jellegű polipeptideknek L-aminosavakból történő előállítására önmagukban már ismert módszerek szerint: NI-Í9 CH2 OH CH2 I [ SCH2 —CH— CO—NH—CH—CO—NH—CH—CO ! ! SCH2 —CH—NH— CO—CH—NH—CO—CH—NH CO CH2 CONH2 (CH2 ) 2 CONH2 N CH2 CH—CO—NH—CH—CO—NH—CH2—CONH2 CH2 CIÍ2 R ahol R egy — (CH2 ) 4 NH 2 vagy ^(CH 2 ) 3 NHC- A fenti vegyületek egyszerűsített szerkezeti (== NH)NH2 vagy pedig —CH 2 CH(CH 3 ) 2 csoportot képlete az alábbi módon írható fel: jelenthet, CyS—Ser—Phe-Glu(NH2 )—Asp(NH 2 ) ahol Y lizint, arginint vagy leucint jelenthet. Magától értetődik, hogy a fenti egyszerűsített képletekben az aminosavakat képviselő jelek optikailag aktiv L-aminosavakra vonatkoznak. A fenti vegyületek előállítása a találmány értelmében* a lizin-vazopresszin előállítási eljárásával analóg módon történhet. Először a megvédett L-'ciszteiinil-Ii-szeril-L-ienilaflainil-L-giutaminil-L-aszparaginil-L-ciszteinil-L-prolil-L-lizil (ill. -L-arginil- vagy -L-leucil), -gli cinamid nonapeptidet állítjuk elő, ennek védőcsoportjait (pl, a tozil-és benzü-csoportokat) lehasítjuk pl. folyékony ammóniában szuszpendált nátrium segítségével, majd oxidáció útján kialakítjuk a ciklusos oktapeptidet; az oxidáció a fentebbi módon kialakított lineáris szulfhidril-nonapeptid szulfhidrilcsoportjait köti egymáshoz. A fentebb említett megvédett nonapeptid előállítása pl. oly módon történhet, hogy az alább leírandó módon előállított megvédett L-ciszteiriil-L^szeril-L-fenilalanil-L-gl:utaminil-L-aszparagin pentapeptidet az alábbi vegyületek valamelyikével kapcsoljuk: a) a megvédett L-ciszteinil-L-prolil-L-lizil-glicinamid tetrapeptiddel, amelyet Roeske és munkatársai írtak le (J. 1 Am. Chem. Soc. 78, 5887 [1956]), b) a megvédett L-ciszteinil-L-prolil-L-arginil-glicinamid tetrapeptiddel (J. A. Chem. Soc. 79, 4515 [1957]), vagy CyS—Pro—Y—Gly—(NH2 ) c) a megvédett L-ciszteinil-L-prolil-L-leucil-glicinamid tetrapeptiddel (J. Am. Chem. Soc. 76, 3109 [1954]). A fent említett megvédett pentapeptid-vegyü!et az irodalomban eddig nem szerepelt. Előállítása pl. a du Vigneaud és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 79, 5572 [1957]) által leírt módszerhez hasonló módon történhet a Panneman és munkatársai által (Rec. Travaux Chim. Pays Bas, 78, 500 és 502 [1959]) leírt S-benzil-N-tozil-L-ciszteinil-L-sxerm és a Popenoe és munkatársai által (J. Am, Chem. Soc. 76, 6202 [1954]) leírt L-fenilalanil-L-glutaminü-L-aszparagin kapcsolása útján. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítása igen sokféle módon történhet. Az amino-, szulfhidril- és karboxil-csoportok megvédésére különféle védőcsoportok használhatók. Az ilyen csoportok megvédésének módszereit az irodalom ismerteti (v. ö. pl. Fruton, Advances in Protein Chem, 5, 1 [1949], Grassmann és munkatársai, Fortschritte Chem. Org. Naturst. 13, 444 [1956] és Goodman és munkatársai. Adv. Prot Chem. 12, 465 [1957]). Nyilvánvaló továbbá az is, hogy a különféle aminosavak ós peptid-töredékek kapcsolásának sorrendje tetszés szerinti módon változtatható. Az aminosavak és a különféle peptid-töredékek kapcsolása bármely ismert módszerrel történhet;
