149532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes izonikotinsavhidrazinszármazékok előállítására

Megjelent: 1962. július 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG 4P"^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.532. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — EE—849. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás gyógyászatilag értékes izonikotinsavhidrazid-származékok előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Fazekas Gábor (70%) és Rákóczi József (30%) oki. vegyészek, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. március 3. Az izonikotinsavhidrazid jelentős tuberkulosztatikum. Terápiás hatásának további szélesítése érdekében számos új származékát állították elő, amelyek mind az aromás gyűrűben, mind pedig egyik vagy mindkét hidraziin-nitrogénen különböző atomokat, ill. atomcsoportokat tartalmaznak. Pl. a v—zs Nm-ra-rab-tHrioflii-cHt-Ct-Hs képletű béta-izonikotinilhidraziino-propionsavbenzilamid gyógyászatilag nagyon értékes vegyület, mert jelentéktelen tuberkulosztatikus hatása mellett igen fontos monoaminooxidázbénító hatást, sőt ezen túlmenően általános idegrendszeri gyógyító hatást fejt ki. E vegyület előállítása a 147 412 lajstromszámú magyar szabadalomban ismertetett eljárással úgy történik, hogy izonikotinsav-hidrazidot akrilsavmetilészterrel addicionálnak, majd a kapott alacsony olvadáspontú, bomlékony bétakarbometoxietilizonikotinsavhidrazidot benzilaminnal reagáltatják. Probléma az izonikotinsavhidrazid N-propionsavmetilészter izolálása és tisztítása, ezenkívül a hidrazid-jellemű karbonsavészter benzilaminnal történő kondenzációja többek között kompetitív lehetőségeket rejt magában a hidrazinesoport átamidálására. E nehézségek ismeretében természetes az, hogy az eljárás szerinti propionsavamidgzármazékok általában rendkívül gyenge hozamúak, fenti vegyület izonikotinsavhidrazidra számított kitermelése mindössze 10,5%. Azt tapasztaltuk, hogy előnyösen magas, 25% nyeredékkel kaphatjuk fenti vegyületet, ha izonikotinsavhidrazid béta-ni trogen j éhez béta-brómpropionsavbenzilamid segítségével béta-benzilkarbonamidoetil-csoportot kapcsolunk. A kondenzáció erősen poláros és lehetőleg bázisos oldószerek, mint katalizátorok jelenlétében is történhet. Ilyen katalizátorként rendkívül előnyös a dimetilformamid és piridin elegyének használata. Elég jól bevált e célra a kollidin, vagy piridin önmagában történő alkalmazása is. A reakcióhoz szükséges béta-brómpropionsavbenzilamidot elkészíthetjük az irodalomból ismert eljárással (pl. S. Chiararelli—G. B. Marini-Bettolo: Gazetta Chimica Italiana 81. 1951. p: 89.). Eljárásunk előnyei: A reakció egyszerű, a béta-brómpropionsav, valamint annak benzilamidja kristályos, a reakció során keletkező melléktermékektől jól tisztítható, s a reakció utolsó fázisában a hivatkozott eljárásban lehetséges és meg is történő átamidálásra még csak lehetőseget sem nyújt. A végtermék eljárásunk alapján üzemi méretben is az előbbinél lényegesen magasabb kitermeléssel preparálható ki, s az át nem alakult izoniikotinsavhidrazid az oldatból könnyen visszanyerhető és a következő kondenzációra felhasználható. Eljárásunkat az alábbi példán mutatjuk be: 12,1 g (0,01 mol) N-benzil-béta-brómpromionamid és 6,85 g (0,05 mol) izonikotinsavhidrazid keverékéhez 20 ml absz. dimetilformamid és 5,2 ml abez. piridin elegyét adjuk, majd 80 C°-on