149471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonilkarbamid-származék előállítására

Megjelent: 1962. június 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG #^% SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.471. SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY— WE—229. ALAPSZÁM Eljárás új szulfonilkarbamid-származék előállítására Wellcome Foundation Limited cég, London, IV. W. 1., Euston Road, 183—193. (Nagy-Britannia) Feltaláló: Walton Eric kutató vegyész, London A bejelentés napja: 1960. július 6. Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1959. július 8. A találmány tárgya eljárás új szulfonilkarbamidszármazék előállítására. Ismeretes, hogy a tolbutamid néven ismert N-4--metilbenzolszulfon,il-N'-butilkarbamid szájon keresztül történő adagolás esetén csökkenti az ember, valamint az egyéb emlősök vérében a cukorkoncentrációt, és a diabetes mellitus egyes eseteinek orális kezelésénél is felhasználásra kerül. Különböző szulfonilkarbamid-származékok előállítására irányuló kísérleteink során egy olyan új vegyületet, nevezetesen N-3,4-dimetilben2ol-Bzulfonil-N'-tetrametilénkarbamidot, valamint ennek sóit állítottuk elő, amely szájon keresztül adagolva kísérleti állatokon vércukorszint-csökkentő hatást idézett elő. Ez az új vegyület magasabb terápiás indexű, mint a tolbutamid. További előnye, hogy hipoglicémiás aktivitása a dózis növelésével együtt növekszik, ellentétben a tolbutamiddal, amelynek vércukorszint-csökkentő hatékonysága a dózis növelésével csökken valószínűleg annak következtében, hogy olyan fiziológiás idegreakciót vált ki, amely stimulálja a mellékvese hiperglicémiás hatást eredményező kiválasztó tevékenységét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület ilyen káros reakciót nem idéz elő. A találmány eljárás egy új benzolszulfonilkarbamid-származék előállítására, amely abban áll, hogy pirrolidint a 3,4-dimetilbenzolszulfonamid egy reakcióképes karbonsav-származékával reagáltatunk, vagy pedig 3,4-dimetilbenzoiszulfonilkloridot egy N-tetrametilén-O-alkilizokarbamiddal kezelünk, imajd a kapott N-3,4-dimetilbenzolszulfonil-N'-tetrarnetilén-O-alkilizokarbamidról savas hidrolízissel lehasítjuk az O-alkil csoportot és így N-3,4-dímetilbenzolszulfonil-N'-tetrametilénkarbamidot vagy a szokásos módon annak sóját állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás kivitelezhető a szulfonil-karbamidok gyártására használt bármilyen ismert eljárással. Ha a találmány szerinti eljárás foganatosításánál pirrolidinből indulunk ki, ezt a 3,4-dimetilbenzolszulfonamid bármilyen reakcióképes karbonsav-származékával, így pl. 3,4-dimetilbenzolszulfoniliziocianáttal, vagy pedig a 3,4-dimetilbenzolszulfonamid nitrogénen szubsztituált klórkarbonil-, alkoxikarbonil-, aminokarbonil- vagy arilszulfonilaminokarbonil-származékával reagáltathatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület tabletták vagy oldat alakjában, vagy bármilyen egyéb, a gyógyászatban célszerűen alkalmazott módon adagolható. A találmány szerinti eljárás foganatosítását az alábbi példák kapcsán ismertetjük. 1. példa: 13,16 g 3,4-dimetilbenzolszulfonamid, 25 g vízmentes nátriuímkarbonát és 100 ml klórhangyasavas etilészter elegyét 3 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A klórhangyasavas etilészter feleslegét vákuumban eltávolítottuk, és a visszamaradt fehér, szilárd anyagot híg nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldottuk, éterrel mostuk, és az éteres mosófolyadékokat további híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes extraktumok savanyításakor N-etoxikarbonil-3,4-dimetilbenzolszulfonamídot kaptunk 93—95 C° olvadásponttal. Ezt az anyagot leforrasztott csőben 10 ml pirrolidinnel reagáltattuk