149409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetrahidronaftilamin aminosavakkal, ill. peptidekkel acilezett származékainak előállítására
149.409 3 1. példa: 2.23 g (0,01 M) N-karbobenzoxi-L-(+)-alanin) Op: 84—5 C°) 25 ml absz. tetrahidrofurános oldatához —25 C°-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,01 g (0,01 M) trietilamint, majd majd 1.08 g (0,01 M) klórszénsav etilésztert. 15 1,09 g (0,01 M) klórszénsav etilésztert. 15 perc keverés után a nyert vegyes anhidridhez tétünk —20 C°-on. A reakcióelegyet —10 C°-on 10 percig, 0 C°-on 20 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő ledesztillálása után visszamaradt anyagot 50 ml etilacetátban oldjuk és kirázzuk 30 ml vízzel, 2X10 ml 5%-os NaHC03 -al, 2X10 ml 2N HCl-al, majd ismét 30 ml vízzel. Az etilacetátos oldatot nátriujmszulfáton szárítjuk, majd az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot vizes etanolból vagy dioxánból kristályosítjuk. 2,80 g N-Cbo-L-(+)-alanil-tetrahidronaftilamint nyerünk (75%), op. 146 C°. [«]D°= —3,74°. Összegképlet: C21H24N2O3. Analízis: Elméleti C: 71,6, H: 6,8, N: 7,9%. Talált: C: 71,6, H: 6,8, N: 7.6%. 2,0 g (5,7 mM) N-Cbo-L-(+)-alanil-tetrahidr3-naftilamint 5 ml 30%-os jégecetes brómhidrogénsavbán rázogatás közben, szobahőfokon oldunk, majd 50 ml absz. éterrel elegyítünk. A kivált brómhidrátot absz. éterrel mossuk, majd alkohol éterből kristályosítjuk. 1,36 g (80%) L-(+)-alanil-tetrahidronaftilamín brómhidrátot nyerünk. Op.: 183 C°. Összegképlet: CuíHjgNaOBr (299.2). Analízis: Elméleti C: 52,2, H: 6,4, N: 9,3, Br: 26,7% Talált C: 52,1, H: 6,6, N: 9,2, Br: 26,8% 2. példa: 2.24 g (0,01 M) ftalil-glicil-kloridot (op. 83—35 C°) és 1,01 g (0,01 M) absz. trietilamint oldunk 20 ml absz. dioxánban. —10 C°-on 1,47 g (0,01 M) absz. tetrahidronaftilamint csepegtetünk hozzá keverés közben. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizes kirázassál eltávolítjuk a trietilamin-klórhidrátot és az oldószert. A maradékot 100 ml forró etilacetátban oldjuk, kirázzuk 2X10 ml vízzel. Az oldószer lepárlása után visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. 3,30 g N-ftalil-glicil-tetrahidronaftilamint nyerünk (99%), op. 228 C°. 3,30 g (0,01 M) ftalilglicil-tetrahidronaftilamimt 30 ml etanolban szuszpendálunk és 10 ml 1 M-os alkoholos hidrazinhidráttal 1 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, majd vákuumban oldószermentesítjük. A lepárlás utáni maradékhoz 25 ml 2N HBr-t adunk ás 50 C°-on 10 percig melegítjük, majd lassan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A ftalilhidrazid kiszűrése után visszamaradt oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a kapott nyers terméket alkohol-éterből kristályosítjuk. 2,54 g glicil-tetrahidronaftilamin, HBr-t nyerünk (89%), op. 225 C°. összegképlet: C^H^NaOBr (285.2). Analízis: Elméleti C: 50,7, H: 6,0, N: 9,8, Br: 28,0% Talált C: 50,7, H: 6,1, N: 9,7, Br: 28,2% 3. példa: 1,47 g (0,01 M) tetrahidronaftilamint (továbbiakban: THNA) 20 ml absz. etanolban oldunk, majd 4,2 g (0,01 M) N-Cbo-L-fenilalanin^p-nitro-fenilésztert (op. 126,5 C°; Cbo: carbofoenziloxi-) adunk hozzá és szobahőfokon 1 órán át állni hagyjuk. A nyert kristályos masszát 50 ml etilacetátban oldjuk, 2X10 ml vízzel, 2X20 ml 2N HCl-el és N NH4OH 30 ml-es részleteivel mossuk mindaddig, amíg a vizes fázisból eltűnik a p-nitrofenol jellegzetes sárga színe. Ezt követően vízzel semlegesre mossuk az etilacetátos fázist, majd Na2SÖ4-on szárítjuk és az etilacetátot vákuumban lepároljuk. A visszamaradt anyagot vizes etanolból kristályosítjuk. 4,07 g N-Cbo-L-fen.ilalanil-THNA-t nyerünk (95%), op. 120—22 C°. Összegképlet: C27H28N2O3 (428,5). [«] D° = +7,2°. Analízis: Elméleti C: 75,7, H: 6,6, N: 6,5% Talált C: 75,6, H: 6,7, N: 6,5% A védőcsoport eltávolítása: a) 1,15 g (2,7 mM) védett fenti vegyületet. 20 ml absz. etanolban oldunk, 0,32 ml cc. HCl-t adunk hozzá és 1 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 1 órán keresztül H2 -t buborékoltatunk át az: oldaton. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatról az oldószert vákuumban 50 C°-on ledesztilMlva fehér, kristályos anyagot nyerünk. Alkohol-étereis kristályosítással 0,85 g L-fenilalanil-THNA-HCl-t nyerünk (95,5%). Op. 130 C°. b) Másik kísérletben a védőcsoport eltávolítását az 1. példában leírt jégecetes HBr-al végeztük. 80%-os kitermeléssel nyertük az L-fenilalanil-THNA-HBr-t. Op. 155 C°. [«] *° = +62,0°. Összegképlet: Ci9 H 2 30N 2 Br (375,3). Analízis: Elméleti C: 60,8, H: 6,2, N: 7,5, Br: 21,3% Talált C: 60,6, H: 6,3, N: 7,7, Br: 21,7% 4. példa: 2,50 g (0,01 M) N-Cbo-L-prolin (op. 77 C°) 25 ml tetrahidrof uránnal készült —15 C°-os oldatához 1,01 g (0,01 M) absz. trietilamint, majd 1,09 g (0,01 M) klórszénsavetilésztert csepegtetünk keverés köziben. 15 perc keverés után a nyert vegyesanhidridhez hozzácsepegtetünik 1,59 g (0,01 M) N-metil-THNA-t. Az 1. példában leírt módszerrel tovább dolgozva 3,35 g N-Cbo-L-prolil-N-metil-THNA-t nyerünk (85%), op. 125 C°. Összegképlet: C24H28N2O3 (392,5). Analízis: Elméleti C: 73,44, H: 7,19, N: 7,14% Talált C: 73,34, H: 7,16, N: 7,50% A védett vegyület hidrogenolízise útján 90%-os termeléssel L-prolil-N-metil-THNA • HCl-t nyerünk. Op. 175 C°. Összegképlet: Ci6 H 2 3N 2 OCl (294,8).
