149248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású vegyületek előállítására
Megjelent: 1962. április 30. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.248. SZÁM 12. q. 1—13. OSZTÁLY - NA-589. ALAPSZÁM Eljárás tumorgátló hatású vegyületek elő állítására National Research 'Development Corporation, Lon don Feltalálók: Danielli James Frederick egyetemi tanár, London, Owen Leonard Newton egyet, tanár. London A bejelentés napja: 1959. október 31. Nagybritanniai elsőbbsége: 1958. október 31. A találmány eljárás tumorgátló hatású új vegyületek előállítására. Ismeretes, hogy különböző nitrogén-mustár származékok, mint pl. az alábbi képletű vegyület (Cl • CH2 • CH 2 )'-> = N —/ \ — NH2 \ / tumorgátló hatást mutatnak, a gyógyászati alkalmazás szempontjából azonban ezek a vegyületek nem kielégítőek, minthogy hatásuk nem szelektív és így az egészséges szöveteket ugyanolyan mértékben károsítják, mint a tumorokat. A jelen találmány olyan nitrogén-mustár típusú vegyületek előállítását célozza, amelyek szelektív hatásúak és így a hasznos tumorgátló hatás kifejtésére elegendő mennyiségben pl. intramuszkuláris vagy intraperitoneális úton történő beadásuk esetén nem mutatnak számottevő mértékű toxikusságot. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek körébe oly vegyületek tartoznak, amelyek egy kétbázisú sav olyan egybázisú származékának az észterei, amely származékban a kétbázisú sav egyik sav-funkciója egy kén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó p-(N,N-di-2-bróm-etilamino)-feml~csoporttal van helyettesítve, míg a másik sav-funkció valamely R észterező-csoporttal van észterezve; ez az R csoport (n-j-l)-től különböző számú szénatomot tartalmaz, ahol n az említett kén- vagy nitrogénatom vegyértékszáma; emellett, ha a kétbázisú sav hidrogénszulfid, akkor ez az R csoport legalább egy szabad hidroxilcsoportot is tartalmaz. A jelen találmány körébe tartozik továbbá az olyan injiciálható tumorgátló gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy vagy több ilyen vegyületet tartalmaznak, valamely e vegyülettel, ill. vegyületekkel összeférő, az említett vegyületet, ill. vegyületeket oldva vagy szuszpendálva magába fogadó folyékony vivőanyag kíséretében. A fentemlített tumorgátló hatású vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely alábbi általános képletű amint — ahol Y valamely H2 N- vagy (X—CH2CH 2 ) 2 N— amincsoportot (X = halogénatom) jelent, P pedig valamely oly funkciós csoport, amelyben a fentebb említett kén-, ill. nitrogenatom az amin benzolgyűrűjéhez kapcsolódik — valamely oly Q—R általános képletű közbenső termékkel hozunk reakcióba, amely az R észterező csoportot tartalmazza, és amelyben Q oly csoportot jelent, mely a P csoporttal reagálva a kétbázisú sav maradékát létesíti az észterben, majd adott esetben az Y aminocsoportot (pl. etilénoxid vagy epihalogénhidrin segítségével történő) oxietilezés és halogénezés és/vagy haiogéncsere útjián, (mely utóbbi célra pl. litiumibromidot használunk) utólag még a kívánt származékká alakítjuk át. A fentebbiekben leírt eljárás során vagy az N,N-di-2-halogén-etilamino^csopo'rtot, vagy pedig az ehhez képest para-helyzetben létesíteni kívánt csoportot vihetjük be először a molekulába; általában az utóbbi eljárásmód szokott egyszerűbb lenni és ezért ez az előnyösebb. Mindkét esetben úgy is eljárhatunk, hogy előbb a kívánt vegyület klór-analogonját állítjuk elő és ezt azután halogéncsere útján alakítjuk át a kívánt vegyületté. A kívánt vegyület előállítása során a fentebbiekben említett P és Q csoportok megválasztása tetszés szerint történhet az ismert szakmabeli
