149240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid közbenső termékek előállítására
2 149.240 amelyben Z bidroxi- vagy aciloxigyök; Y <*- vagy ^-hidrogén; Rí hidrogén, vagy 1—5 szésnatomú alkilgyök és R2 is alkil-gyök. A találmány előnyös foganatos! tási módjánál kiindulásként a 3-acetoxi-9(ll)-16pregnadién-20--on-t használunk. A 3-aciloxi-9(ll),16-pregnadién-20-on reakcióba hozható valamilyen diazoalkánnal, így pl, diazometánnal vagy diazoetánníal a 3-aciloxi-16a.,17ff-alkilénazo-9(l l)-pregnen-20-on előállítására. Ennek a reakciónak előnyös foganatosítási módjánál a diazoalkánt is situ állítjuk elő, és emellett a szteroid reakció-komponens oldatban van jelen, amikor a diazoalkánt képezzük. Ez különösen kívánatos azért, mert ismert, hogy a diazometán nagyon explozív vegyület és így csökkentjük annak veszélyét, hogy ez az anyag nagy fölöslegben legyen jelen. A 3-aciloxi-16 •'•, 17 a-alkilémz o-9 (11) -pregn en-20--on-t hevítve elsősorban 3-aciloxi-16-alkil-9(ll),16--pregnadién-20-on képződik, melyet az I képlet ábrázol a fenti reakció-sémában, és amelyet át lehet alakítani a megfelelő 3-hidroxi-származékká alkáliával való hidrolízis útján. Azt találtuk mármost, hogy a fentiek szerint előállított legfontosabb terméket a 3-hidroxi-16--alkil-9(ll),16-pregnadién-20-on-t alkalikus közegben, pl. metanolos nátriumhidroxidban hidrogénperoxiddal vagy más oxidálószerrel oxidálva 3--hidroxi -16a,17a-epoxi-16-alkil-9(ll)-pregnen-20-on keletkezik, amelyet a II képlet ábrázol. Bár az oxidáciőts vegyfolyamat ezen, előnyös foganatosítás^ nál a 3-hidroxi szteroidot alkalmazzuk mint kiinduló anyagot, mégis lehet a 3-hidroxi szteroid csoportnak egy észterét is alkalmazni; ha pedig ebben a vegyfolyamatban észtert használunk kiindulási anyag gyanánt, az rendszerint 3-hidroxivegyületté hidrolizálódik. Ezért előnyös, ha a 3--aciloxi vegyületet 3-hidroxi vegyületté hidrolizáljuk, mielőtt az oxidációs vegyfolyamatot elvégeznénk. Amikor a II képlet szerinti vegyületet, a 3--hidroxi-16«,17a-epoxi-16-alkil-9(ll)-pregnen-20-on-t erős savval, pl. perklórsavval kezeljük, a 3,17«-dihidroxi-16-alkil-9(ll),15-pregnadién-20-on és 3,17«^dihidroxi-16-alkilón-9(ll)^pregnen-20-on olefinéé keveréke képződik, amelyet a reakció-sémában a III képlet mutat. Perklórsav helyett más savakat, úgymint kénsavat, paratoluol szulfonsavat, sósavat és trifluorecetsavat is lehet előnyösen alkalmazni. A III képletben feltüntetett anyagkeverék hidrogénezése hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, pl. faszénre kicsapott palladium jelenlétében a 3,17«-dihidroxi-lßa-alkil-9(ll)-pregnen-20-on és 3,17a-dihidroxi-16/? -alkil-9(ll)-pregnen-20-on keveréket eredményezi, ami a fenti reakció-séma IV képében foglaltatik. Az eljárás egyik változata szerint a 3-hidroxi-16«,17a-oxido-16-alkil-9(ll)-pregnen-20-on-t hidrogénezzük savas közegben és így közvetlenül kapj ük a 3,17 •'•-dihidiroxi-16a-alíkil-9 (11) -pregnen-20-on és a 3,17a-dihidroxi-16A-alkil-9(ll)-pregnen-20-on keverékét. Az anyagoknak így kapott epimér keverékéből az alkatrészeket kromatograíiával vagy szakaszos kristályosítással különítjük el. A következő példák az eljárás részleteit magyarázzák, de a találmány nincsen ezekre korlátozva. 1. példa: A 3a -acetoxi-16«,17«-metilénazo-9(ll)-pregnen~20--on előállítása 96,1 g 3«-acetoxi-9{ll)-16-pregnadién-20-on-t, 2000 ml dimetilformamidot és 50 g (szárazanyag) N,N'-dimetil-N,N'-dinitrozotereftalamidot összekeverünk, külső hűtéssel 2—3 C°-ra lehűtjük és lassan hozzáadagoljuk 30 ml 50%-os vizes metilanimnak 250 ml dimetilformamiddal előre elkészített oldatát, miközben a reakciókeverék hőfokát kfo. 12 percig 10 C° alatt tartjuk. A keveréket kb. 3 1/2 óra hosszat 3—5 C° hőmérsékleten tartjuk . és a fölöslegben maradó diazometánt 1 liter vízben feloldott 20 ml jégecet oldatának lassú fokozatos hozzáadásával szétroncsoljuk, miközben a reakciókeverék hőmérséklete 10 C° alatt legyen. A keletkező zavaros teinméket fcb. 4 liternyi jég és víz keverékébe öntjük be. Kib. 1 óra múlva ;a képződött csapadékot szűrőn összegyűjtjük, bőséges mennyiségű hideg vízzel kimossuk belőle a dimetilformamidot. A csapadékot szűrőn 3 részletben összesen 300 ml metilénkloriddal kilúgozzuk. A metilénkloridos kivonatot vákuumban kis térfogatra sűrítjük. A kapott terméket kb. 1 liter petróleuméter hozzáadása után kristályosítjuk, és a keletkező szuszpenziót lehűtjük, majd a kristályokat szűréssel kitermeljük. Utána hideg petróleuméterrel mossuk, szárítjuk ós kapjuk a 3«-acetoxi- 16«,17«- metilénaZo-9(ll)- pregnen-i20-on-t, amelynek az olvadáspontja 156—161 C° (bomlik). Ha petroleuméteres metilénkloridból ismételten kikristályosítjuk, olyan terméket kapunk, amely 150^163 C°-on olvad és bomlik. Hasonló módon, ha a 3-hidroxi-9(ll)-16-pregnadién-20-on más észtereit pl. 3-propionátot, a 3--butirátot vagy a 3^benzotátot használjuk kiindulási anyagul és különben a leírt eljárás szerint dolgozunk, a reakció hasonló módon folyik le és a megfelelő észtereket nyerjük, vagyis a leírt 16a,17a-metilénazo vegyületek 3-propionátját, 3--butirátját vagy 3-benzoátját. A reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy diazometán helyett diazoetánt használunk és ha a szte-butiirátot vagy a S-lbanzioátoit használjuk kiindulási anyag a 3-acetQxi-9(ll),16-pregnadién-20-o'n, a kapott termék a megfelelő 3-acetoxi-16a ,16 a -etilidénazo-9(ll)-pregnen~2i 0-on. 2. példa: A 3a-acetoxi-16-metil-9(ll),16-pregnadién-20-on előállítása 89,1 g 3-acetoxi-16ff-metilénazo-9(ll)-pregnen-20--on-t és 180 ml etilénglikolt összekeverünk. A keveréket keverés nélkül melegítjük, amíg hőmérséklete 160 C°-ra emelkedik, amikor is nitrogénfejlődés keletkezik. A hevítést addig folytatjuk, amíg a nitrogéngáz eltávozik és végül a reakciókeverék hőmérsékletét kb. 20—25 percig 175 C° hőmérséklet körül tartjuk. A feltisztuló oldatot, amely a 3-acetoxi-16-metil-9(ll),16-pregnadién-20-
