149209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alil-noratropin előállítására
2 149.209 CH, CH2 -CH / NH -CH -CH, \ CHO — COCH/ \ -CH2 CH 2 OH + CH 2 = CH — CH2X • CH2 CH2 CH CH2 \ \ N — CH2CH = CH2 CHO — COCH^ / / I CH CH2 CH 2 OH -f-HX ahol X halogént jelent és amely reakció folyamán a keletkező HX sav megkötéséről megfelelő módon gondoskodunk. Savmegkötésre használhatjuk az alkáli és alkáli-földfémek karbonátjait, bikarbonátjait vagy ez utóbbiak oxidjait, hidroxidjait etb. Eljárhatunk úgy is, hogy savmegkötőnek magát a feleslegben vett nor-atropint alkalmazzuk, de imás organikus bázist is felhasználhatunk erre a célra. Megjegyezzük, — anélkül azonban, hogy a jelen találmányi leírást csupán erre kívánánk korlátozni, hogy a reakció előnyös gyakorlatú kivitelére igen megfelelőnek mutatkozott allilhalogenidkónt az allilbromidnak, oldószerként pedig a toluolnak az alkalmazása. A reakcióelegy feldolgozása úgy történhet, hogy először vízzel kimossuk a szerves oldószerben nem oldódó anorganikus vegyületeket (ha savmegikötőként alkalmazott szerves bázisnak a HX-savval képzett sóját, majd az oldószerben levő N-allil-nor-atropint innen a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott termék a szokásos adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé (tablettává, injekcióvá) készíthető ki. Az N-allilezés körülményeit (hőfok, idő, stb.) tág határok között változtathatjuk. A kiindulási anyagként szereplő nor-atropin előállítása a 148 420 számú magyar szabadalmak alapján történhet. Az N-allil-nor-atropin meglepő módon igen értékes gyógyszertani tulajdonságokkal rendelkezik. A morfinnal megegyező erősségű és hatású, illetve annál sokkal erősebb új típusú fájdalomcsillapító, kevésbé toxikus, per orálisan is igen jól felszívódó vegyület. Paraszimpatikus bénító hatása ugyanekkor igen gyenge, kb. 0,05 atropin, arni gyógyászati szempontból igen kedvező. Az eljárást az alanti példákon mutatjuk be: 1. példa: 5,50 g = 0,02 mól nor-atropint, melyet az N-karbobenzoxi-nor-atropin katalitikus hidrogénezése útján állítottunk elő, 35 ml száraz toluólban langyosan oldunk, majd 1,4 g finoman elporított káiiumka.rbonátot adunk a toluolos oldathoz. Állandó keverés közben vízfürdő hőmérsékletén 2,42 g = 0,02 mól allilbroniidnak 10 ml toluollal készült oldatát 1.5 óra alatt becsepegtetjük, majd 1 órán át még ezen hőfokon keverjük az oldatot. Lehűlés után a kivált sótól zavaros oldatot 50 rnl vízzel kimossuk, s a toluolos részből 3x10 ml 2 n sósavval való kirázással a keletkező N-allil-nor-atropint a vizes részbe visszük át. Az egyesített sósavas-vizes oldatot 3 x 20 ml éterrel kirázzuk tisztítás céljából, majd ammóniával pH 9-re meglúgosítjuk. Az olajosan kivált N-allil-nor-atropint 5 x 25 ml éterrel ismételten kirázzuk és szárítás után az egyesített óteres oldatról az étert ledesztilláljuk. így 6,1 g 'lassan megdermedő olaj alakjában kapjuk az N-allil-aior-atropin! Termelés 96%. 25 x-ös benzinből kristályosítjuk át. A tiszta vegyület 77 C°-on olvad. A szokásos módon elkészített pikrátja, alkoholból való ismételt átkristályosítás után 102 C°-*on bomlással olvad. 2. példa: 33 g (= p.12 m) nor-atropinbázist 200 ml benzolban oldunk és 60 C°^on keverés mellett hozzácsepegtetünk 7,3 g (= 0,06 ,m) allilbromidot, melyet előzőleg 10 ml .benzollal hígítottunk. Ezután még 1 órán át ezen a hőfokon tartjuk az oldatot, vízzel való mosással eltávolítjuk a ragacsosan kivált nor-atropin-hidrobromidot, majd a benzolos részből 4 x 25 ml 10%-os sósavval kirázzuk az N-ailil-nor-atropint. Az egyesített savanyú vizes oldatot éterrel kétszer kirázzuk a semleges anyagok eltávolítására, majd cc. ammóniával erősen meglúgosítjuk s a kivált N-^allil^iorjatropint összesen 150 ml imetilénkloiriddal kirázzuk. Az oldószer eltávolítása után 18,4 g N-allil-nor-atropin marad vissza. Ez 95,7%-os termelésnek, felel meg. Benzinből átkristályosítva 76—77 C°-on olvad. 3. példa: Ugyanígy járunk el, mint a 2. példában, de allil-broimid helyett allilkloridot használunk, s a reakcióidőt 1 órával megnyújtjuk. Termelés 89%, olvadáspontja 77 C°. 4. példa: 5,5 g = 0,02 mól Nor-atropin bázist 55 ml száraz benzolban oldunk, majd 3,8 g (39 g helyett, ami = 0,02 mól) tri-n-butilamint adunk hozzá. 80 C°-on történő keverés mellett azután 2,45 g = 0,02 m allilbromidnak 10 ml benzolos oldatát 1 óra alatt ibecsspegtetjük, majd 2 órán át még keverjük ezen a hőfokon, lehűlés után a reakcióelegy et 3 x 25 ml vízzel alaposan kimossuk, majd a benzolos oldatot 3 x 10 ml 2 n sósavval kirázzuk. Az egyesített savanyú vizes részt éterrel való kirázás után lúgosítjuk, s a keletkezett N-alTsl-nor-atropint az: előző példákban leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. Termelés 84%, op. 77 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás N-allil-nor-'atropin előállítására, melyre jellemző, hogy nor-atropint apoláros oldószerben savmegkötőszerek jelenlétében allilhalogeniddel, előnyösen allilbromiddal, N-ítUilezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy oldószerként szénhidrogéneket, előnyösen (benzolt, heptánt, vagy toluoli alkalmazunk s a reakciót 80—100 C° közötti hőmérsékleten vezetjük le. 3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy savmegkötőszerként
