149147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-alacsonyabb alkil-4-amino-5-pirimidilmetil)-alacsonyabb alkil-piridinium kvaterner só előállítására

4 149.147 amely képletben az R és R' alacsonyabb alkilgyököket jelent, az n 1—3 számokat és az X klórt vagy brómot. '• Bár az 5-halometil-piri.midmeiket általában legelőnyösebben alkalmazzuk az alkil-piridinnel való reakcióhoz, a negyedrendű vegyület előállítása történhet a 2-alacsonyabb alkil-4-ammoJ

5-hidroxi~ metil-pirirnidin észterével is. Alkalmas észterek a metüszulíit, p-toluolszulfonát és nitrát észterek. A negyedrendű vegyület előállítása olyképpen is történhet, hogy a coceidiosis kezeléséhez szükséges sót közvetlenül állítjuk elő. Ügy is eljárhatunk, hogy a szintetikus reakcióközegből nyert negyedrendű sót megfelelően, valamely ismert eljárással egy másik sóvá átalakítjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti előnyös negyedrendű vegyületek mellett, amely vegyületek piridin-gyűrűjében legalább egy alacsonyabb alkil-gyök van, és amely vegyületeket a fenti I képlet vagy pedig a I táblázatban feltüntetett szerkezeti képlet jellemez, az l-(2--alacsonyabb alkil-4-amino-5-pirimidi]metil)-piiridiniuni negyedrendű sók, azaz ahol a piridin-gyűrű nem alkilezett a gyűrűben, hatásosabb a baromfi coceidiosis megelőzésében és leküzdésében. A találmány eme része értelmében alkalmasak azok a készítmények, amelyek l-(2-metü-4-amino-5-pirimidilmetil)-piridinium negyedrendű sókat, l-{2--etil-4-amino-5-pirÍ!midl.metil) piridinium negyedrendű sókat tartalmaznak és olyan vegyületeket, amelyeiknél a pirimidi.n-gyűrű 2-helyzetében n-propil, izoprepil, butil és más alacsonyabb alkilcsoportok vannak. Ezek a negyedrendű sók hatásosak a coceidiosis ellen, ha kb. a fent ismertetett adagban, és előnyösen a takarmányra vonatkoztatva 0,0075 és 0,03 súly% közötti menynyiségben alkalmazzuk őket. Ezeket takarmányadalékként használhatjuk, előre összekevert és hasonló készítmények formájában a fent leírt módon. Az alkalmazott só természetesen nem döntő és a negyedrendű só anionja lehet, valamely' no:ín toxikus hatású sav anionja. A következő példákat csak illusztrálásként mutatjuk, be, a találmány természetesen nem korlátozódik csupán ezekre. 1. példa: A) 100 g 2~etil-4-amino-5-bromo-metilpirimidin dihidrobromidot 500 ml acetonitrillel szobahőfokon, összekeverünk és 100 ml 2-metil~piridint (alfa-picolin) adunk hozzá a lehető leggyorsabban. Az oldat teljesen kitisztul és a hőmérséklet 25 C°ról 35 C°ra- felemelkedik. Kb. egy perc alatt megindul az l-{2-etil--amino-5-pirimidilmetil)-2--metil-piridiniumbromid kiválása. A reakció keveréket, szobahőmérsékleten, éjszakán át, állandó keverés közben nitrogén atmoszférában történő reagáltatás után leszűrjük, a szilárd anyagot 100 ml acetonitrillel és kétszer 100' ml éterrel mossuk, és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. 99 g l-(2-etii-4-amino-5-pirimidilmetil)-2 -metil piridinium-bromid hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 266—270 C° (bomlik). B) 600 ml Amberlite IR—45 gyantát két liter 2,5 N sósavval összekeverünk, a keveréket oszlopra visszük fel és desztillált vízzel történő mosással eltávolítjuk a finom szilárd részeket. A gyantát ezután desztillált vízzel addig mossuk, míg az eluátum 0,05 N sósavnál kevesebbet tartalmaz. Az A) részben kapott piridinium bromidot két térfogat vízben oldjuk és az oldatot a gyanta-oszlopra helyezzük. A folyási sebességet olyképpen állítjuk be, hogy percenként 15 ml legyen és kb. 300 mi frakció kiszorítása után felfogjuk a terméknek háromszor 200 ml frakcióját. A terméknek az eluátban való jelenlétét a szín, a csíkozás és a halld titer alapján állapítjuk meg. A termék három frakcióját abban az esetben egyesítjük, ha az ezüstnitráttal végzett potenciometriás. titrálás a bromid ion távollétét mutatja; az egyesített oldatokat vákuumban kb. 100 ml-re bekoncentráljuk. A kapott anyagot szobahőmérsékleten keverjük és 2 liter acetonnal felhígítjuk. Két órán át jégfürdőben állni hagyjuk, a keletkezett l-(2-etil-4-amino-5-pirirnidilmetil)-2-metil piridinium-klorid hidroklorídot leszűrjük, kétszer 100 ml acetonnal mossuk és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. A kapott 73 g tiszta anyag az elméletinek 95%-a. A termék jellemzői: U. V. (0,1 M HCl)/ max 2460, E % 448: / max 26%, E % 433. Olvadáspont 266—267 Cc (bomlik). 2. példa: 25 ml 2-metilpiridinhez (alfa-picolin hozzáadunk 20 g 2-metil-4-amino-5-piridilm.etil-bromid dihidrobromidnak 100 ml metanolban való oldatát. Átlátszó oldat képződik, amely lassan felmelegszik. ' Hozzáadunk 100 ml abszolút etanolt. Rövid időn belül l-(2-metil-4-amino-5-pirimidilmctil)-2--metilpiridiniumbromid hidrobromid kristályok kezdenek, kiválni. A keveréket hidegben állni hagyjuk kb. 15 órán át. A kristályos anyagot ezután szűréssel elválasztjuk, kétszer 20 ml hideg abszolút etanollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott fehér 1 (2-metil-4-amino-5-pirimídilmetil)-2--metilpiridiniumbromid hidrO'bromid kristályok olvadáspontja 233—234 C° (bomlik). 3. példa: 1 g 2-propil-4-amino-5-pirimidilme'til-bromid dihidrobromidot 7 ml száraz dimetilformamidban oldunk vagy szuszpendálunk és ehhez az oldathoz hozzáadunk 5 ml 2^metil-ptridint. Tiszta oldat képződik, amelyből az l-(2-propil-4-amino-5~ pirimidilmetil)-2-metil piridinium-broimid hidrobromid kristályok azonnal kiválnak. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk, s az így kapott anyag olvadáspontja 242—243 C° (bomlik). Az anyagot metanol-etanol keverékből történő átkriistályosítással tisztítjuk. 4. példa: 7,6 g 2-etil-4-amino-5-pirimidilmetil-bro!mid dihidrobromidnak 50' ml acetonitrlben való szuszpeinzációjához hozzáadunk 9 ml 2-metil-5-et.il

piridint. A keverék felmelegszik és tiszta oldat képződik. Rövid idő múlva az l-(2-eti!-4-ammo-5-pirimidilmetil)-2-metil-5-etil piridiniuim-bromid hidrobromid kristályosodása megindul. A kristályo-