149106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 149.108 Az (I) általános képletű kation sói közül azoknak az alkalmazása célszerű, amelyek vízben kevéssé oldódnak, pl. amelyeknek a vízben való oldhatósága kisebb, mint 2,0 súly/tf.%. így pl. az (I) általános képletű kationnal az alábbi anionokat kapcsolhatjuk 20 C° hőmérsékleten: bórfluorid-, perklorát-, p-toluolszulfonát-, laurilszulfát-, dodecilbenzolszulfonát-, p-klórbenzolszulfonát-, p-brómbenzolszufonát-, p-acialmidofaenzolszulfonát-, 4,4'-diaminosztilbén-2,2'-diszulfonát-, difenil-4-szulfonát-, naftalin-1-szulfonát-, nafíalin-2-szulfonát-, naftalin-1,5-diszulfonát-, naftalin-2,7-diszulfonát-, 1-naf tol-3,6-diszulf onát-, 2-naftol-3,6-diszulfonát-, 1-naftoát-, 2-naftoát-, 2-oxi-3naftoát-, 4,4'-dioxi-difei nilmetán-3,3'~diikarboxilát, 2,2 '-dioxi-1,1' -dinaf tilmetán-3,3 '-dikaiiboxilát-, piperazin-1,4-bisz-ikarboditioát-, N-acilamidosav- vagy femolát-, mint pl. 2,4,5-triklórfenolát-anion. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületek előállítása bármely ismert módszerrel történhet. Az előállítást célszerűen kvaternérezési reakció útján végezzük, • vagyis valamely oly tercier amint, amely az előállítandó kvaternér ammóniumvegyületben jelenlevő kívánt csoportok mindegyikét tartalmazza egy csoportnak a kivételével, ez utóbbi csoport valamely reakcióképes származékával reagálta tj uk. így pl. e vegyületek előállíthatók l-(N-benzil-N-m.etilamino)-2-fenoxietánnak valamely metilezőszerrel, pl. metiljodiddal, dimetilszulfáttal vagy valamely CHs-O-SC^Y képletű metilszulfonátial (e képletben Y helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogéngyököt, mint pl. p-tolii-esoportot jelent) molekurális arányban való reagálta tása útján. Történhet e vegyületek előállítása 1-benzilamino-2-fenoxietánnak valamely metilezőszer két mólnyi mennyiségével, savlekötőszer, mint pl. valamely alkálisó, mint nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében való reagáltatása útján is. Belátható, hogy ez utóbbi reakció oly módon megy végbe, hogy közbenső termékként l-(N-benzil-N~metilamino)-2-fenoxietán keletkezik és ez kvaternéreződik azután, vagyis a tercier arnin képződése és annak kvaternéreződése egy műveletben megy végbe. Mindkét említett reakciót valamely oldószerben, pl. acetonban vagy metanolban folytathatjuk le. A gyakorlatban általában előnyös a metilezőszer az elméletinél nagyobb menynyiségben alkalmazni, hogy a terméket mindkét reakcióban jó termelési hányaddal nyerhessük. A találmány szerinti vegyületek előállításának további példáiként az l-dimetilamino-2-fenoxietán benzilezőszerrel történő kvaternérezését, vagy pedig az N~benzil-N,N-dimetilaminnak a fenöxietilcsoport valamely reakcióképes származékával való reagáltatását említhetjük. Ezekben a reakciókban a benzilezőszer, valamint a reakcióképes fenoxietil-származék egy X reakcióképes csoportot tartalmaz; ez pl. klorid-, bromid- vagy jodid-, vagy pedig egy —0-SÜ2—Y képletű szulfonsavésztercsoport lehet (az utóbbi képletben az Y jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel). Mindkét reakciót célszerűen oldószerben, pl. izopropanolban vagy acetonban folytathatjuk le. Az előbbi reakció könnyen végbemegy, lefolyását káliumjodid jelenléte elősegítheti; ilyen esetekben a kvaternér ammóniumvegyületet rendszerint jodid alakban különítjük el. A második reakció lefolyásához azonban a reakcióelegy huzamosabb időn át való hevítése szükséges; a reakciót oldószer jelenléte nélkül, a reagáló anyagok keverékének hevítése útján folytathatjuk le. A fentebb említett reakciók útján kapott sót — akár az előállítási művelet során, akár azt követően —_ kettős cserebomlás útján, pl. oldatban vagy pedig anioncserélő oszlopon, valamely más anion sójává alakíthatjuk át. Ez különösen olyan esetekben lehet kívánatos, amikor valamely vízben nehezen oldódó sót akarunk előállítani. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületek gyógyászati alkalmazása bármely ismert módszerrel előállított gyógyszerkészítmény alakjában történhet. Orális alkalmazás céljára az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületet finom por alakjában vagy szerncsézett alakban használhatjuk fel, esetleg hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szerekkel, keverve; felhasználhatjuk e vegyületeket „kanalas orvosság'' alakjában vízben vagy valamilyen szirupban eloszlatva is; száraz állapotban vagy nem-vizes szuszpenzióban, utóbbi esetben valamely szuszpendálószcr esetleges felhasználásával, kapszulákban vagy tokocskákban kiszerelve; készíthetünk e vegyületeikből tablettákat, esetleg kötőanyagok vagy kenőanyagok felhasználásával; készíthetünk orális alkalmazásra szolgáló szuszpenziókat vízzel, sziruppal, olajjal vagy vízolaj emulzióval, ebben az esetben a készítményhez ízesítő-, tartósító-, szuszpendáló-, sűrítő- és emuigál ószereket is adhatunk; bekeverhetjük a hatóanyagot a kezelendő állat táplálékába is. A hatóanyagot tartalmazó tablettákat, ill. szemesé-Két bevonattal is elláthatjuk. A jelen találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületeket hatóanyagként, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőan5^ag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A jelen találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmánynak az igénypontokban meghatározott köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 20 g l-bróm-2-fenoxietán és 35 g N-metil-N-o-metoxibenzilamm 50 ml benzollal készített oldatát visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszat. Ezután az elegyet 10 n nátriumhidroxidoldat feleslegével rázzuk, majd a különvált benzolos réteget káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék vákuumban való desztillálása útján l-(N-o-metoxibenzil-N-rnetilamino)-2-fenoxíetánt kapunk, amely 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 205—218 C° hőmérsékleten desz-' tillál át.
