149093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiokolchicin-származékok előállítására
2 149.093 dunk, 1,2—1,5 egyenértéknek megfelelő mennyiségű savkloridot adunk hozzá és 24—48 óra hoszszat sötétben, 20 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután metilénkloriddal hígítjuk, híg sósavval, majd híg nátriumhidroxidoldattal alaposan mossuk, utána pedig bepároljuk. A viszszamaradó nyers terméket erre alkalmas oldószerből vagy oldószerelegyből, pl. benzol és éter elegyéből történő átkristályosítáis útján vagy alumíniumoxidon történő' kromatografálással tisztítjuk. A nem (kristályosodó származékokat oly módon preparálhatjuk ki, hogy a terméket pl. 'benzolban oldjuk, majd a benzoios oldatot fagyasztásos szárításnak vetjük alá, amikor is szilárd, amorf állapotban kapjuk az előállított vegyületet. A fentebbi (I) általános képletnek megfelelő új származékok szobahőmérsékleten szilárd, kristályos vagy amorf anyagok, melyek a legtöbb szerves oldószerben, mint pl. kloroformban, metilénkloridban és rövidszénláncú alifás alkoholokban könnyen oldódnak, éterben és petroléterben azonban kevéssé oldhatók, vízben pedig oldhatatlanok. Infravörös színképük a savamidokra jellemző abszorpciós sávokat mutatja, kb. 1670--1675 cm-'nél (metilénkloridban). Tisztaságuk papírkromatográfiai módszerrel vizsgálható. A fentebbiekben ismertetett tioikolchicin-származékok határozott szelektív gátló hatást fejtenek ki a sejtmag osztódási folyamataira. Ezt a hatást in vitro íibroblast-kultúrán vizsgáltuk. E vegyületek 'mindegyike 10~6'°—10 -7 koncentrációban teljesen megakasztja a mitózist a korai meta-íázisiban. Az említettnél 5—10-szer kisebb kincentrációban 50%-osan gátolják az ilyen sejtkultúrák növekedését. In vivo kísérletként kísérleti egértumorokat, mégpedig elsősoriban Ehrlich-féle egérascitestumort alkalmaztunk. A kísérleti állat által mellékhatások fellépése nélkül jól elviselt adagokban e vegyületek 20—40 órára teljesen megakasztották a sejtosztódást. Jól elviselhető adagok krónikus alkalmazása az Ehrlich-féle egér-ascites-tumor, valamint a „37" egér-sarcoma növekedésének határozott gátlását idézte elő. Az „1210" leukémiával beoltott egerek túlélési időtartama részben 10! 0%-kal is megnövelhető volt. Ezek az új tiokolchiein-származékok 10 napon keresztül, napi egyszeri 1/2—2 mg/kg-os, terápiásán hatásos parenterális adagokban nem mutatkoztak citotoxikus hatásúaknak. Mellékhatások, mint nausea, hányás és hasmenés1, nem voltak megfigyelhetők- Ezek az új vegyületek előnyösen alkalmazhatók neoplazmás jellegű bántalmak kezelésére. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők, a megadott olvadáspontok evakuált csőben lettek meghatározva, az értékek korrigálatianok. 1. példa: N-(kapronil)~dezaee'til^tiokolchiein. Az (I) képletben Rj = SCH3, R 2 = CO— —(CEb)4—CH 3 . 250 mg clezacetil-tiokolchicint 3 ml absz. piridinben oldunk, 130 mg frissen desztillált kapronsavkloridot adunk hozzá, majd az elegyet 48 óra hosszat hagyjuk állni sötétben, 20° hőmérsékleten. Ezután 10 ml metilénkloriddal felhígítjuk az elegyet és a szerves fázist először több ízben 2 n sősavoldattal, majd 2 n .nátriumkarbonátoldattal, végül pedig vízzel mossuk, azután nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk be. A maradék benzol és éter elegyéből 206—207°-on olvadó narancssárga prizmák alakjában kristályosodik. Benzol és éter elegyéből átkristályosítva 209—209,5° olvadáspontú terméket kapunk; [cc]2iD = ._ 196,5° (c = 1,237 kloroformban), infravörös abszorpciós maximum: többek között 1680 cm-1 (metilénkloridban). 2. példa: N-{trimetil-galloft)-dezacetil-tiokolchicin. Az (I) képletben R| SCH-i Az 1. példában leírthoz hasonló módon, de trimetilgallussavklorid alkalmazásával állíthatjuk elő a címbein megnevezett vegyületet. Ez a vegyület 162—183°-on olvad, majd 285°-on bomlik, [a]23 D = = + 38° (c = 1,006 kloroformban. Infravörös abszorpció többek között 1660 cm~'-nél (metilénkloridban és nujolban). 3, példa: N-(pelargonilf-dezacetil-tiokolchicin. Az (I) képletben Rí = SCH-,, R2 = CO—(CH2) 7 —CH3 . QCH, Az 1. példában leírthoz hasonló módon, de pelargonsavklorid alkalmazásával állítjuk elő a címben megnevezett származékot. Minthogy ez. a vegyület nem kristályosodik, kloroformos oldatát aumíniumoxidon át szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk be, majd a maradékíkéint kapott terméket benzolban oldjuk és ebből az oldatból fagyasztásos szárításnak vetjük alá. [a ] 20 D = — 188° (c — = 1,20 kloroformban). Infravörös abszorpció: többek között 1675 cmr'-nél (metilénkloridban).
