149087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor-hatású szerek előállítására
149.087 kettőt vagy többet egymással kapcsolatban használnak, anélkül, hogy a teljes toxikus hatás növekednék. Alább a találmány szerinti eljárásnak néhány kiviteli példáját ismertetjük. A példákban megadott hőmérsékletek Celsius-fokban vannak megadva. 1. példa: 60 cm3 klórszulfonsavat, erőteljes kavarás közben, apránként, (55 g) N.N-di-2'-brómetilanilinnak (20 cm3 ) széntetrakloridban való jégbe hűtött oldatához adtunk. A hozzáadás, befejezése után a reakcióelegyet 1 óráig olajfürdőben lassan hevítettük, azután az elegyet 4 óráig, 120—13'0°-on tartottuk. A lehűlt reakcióelegyet összezúzott jégre öntöttük és (összesen 1 1) kloroformmal extraháltuk. Az egyesített kloroform-kivonatokat előbb vízzel mostuk, (Mg SC>4)-tal, megszárítottuk és olajsűrűségig töményítettük. A sűrű olajat azután (30'0 cm3 ) benzollal felvettük és néhány percig timfölddel ráztuk, amikor is halványsárga oldatot kapunk, melyet 250 cm3 , 60—80°-os forrpontú forró, könnyű-benzinnel felhígítottuk, majd töményítés után halványsárga rombikus kristályokat kaptunk, melyek gyakorlatilag tiszta p-(N.N-di-2--brémeíilaminio) benzol-szulfanilkloiridiból állták (48,3 g, 65%). Op. 105—106°, mely olvadáspont kloroform-könnyű-benzin keverékből való újbóli kíkristályosítás után 106°-ra emelkedett. (Talált értékek: C, 29,70; 4. 2,96; S, 8, 12; C|oH!2 0 2 N S Cl Bi2 -ra számított értékek: C, 29, 61; H, 2,98; S, 7,90%. p-(NN-di-brómetilarnino) benzol-N-fenilszulfonamidet úgy állítottunk elő, hogy a fentemlített szulfonkloridet anilinnek piridin-oldatával reakcióiba hoztuk; halványsárga romboid-kristályok képződtek; Op. 134—135 (kloroform-etanolból való kikristályositás után). Talált értékek: N, 6,30; Br. 34, 38; Ci6 Hi 8 0 2 N 2 S Br 2 számított értékek: N, 6,08: Br 34, 59%,, p-(N,N-di-2-brómetilamino) benzol-N-izopropil-szulfonamidet úgy állítottunk elő, hogy az 1. példa szerint közbenső termékként kapott szulfoni.lkloridet izopropil-aminnak acetonban való oldatával hoztuk reakcióba, amikor is • nagy, színtelen N-izopropilszulfonamid-prizmákat kaptunk; Op. 83—84°, etilacetát-könnyű-benzin elegyből (fp. 40—60°) kikristályosítva. (Talált értékek: N, 6,53; Br, 37.58, C]3 H 2 0 0 2 N 2 S Br 2 -re számított értékek N, 6, 59; Br, 37,39%.) A fenti példákban megadott vegyületeket kipróbáltuk és vizsgáltuk Walker-patkány-szarkomával szembeni hatásukat, melyet Wistar-patkányokban fejlesztettünk. A tumort a patkányok oldalába oltottuk be. Amikor a tumor kb. 5 g súlyig növekedett, a gyógyszert az átlagos halálos dózis 1/3-át kitevő mennyiségben intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan a gyógyszer oldhatóságától függően vizes vagy földi dió-olaj-oldatban naponta, 5—10 napig befecskendeztük. A beadást beszüntettük, amikor a tumor megszűnt növekedni. Mindkét esetben 80—100%~os csökkenés lépett fel. Külön kísérletek azt mutatták, hogy az átlagos letalis adag nagyobb 300—400 mg/kg-nál. A találmány szerinti eljárás kivitelénél a N-helyettesített szulfonamid-csoport és a tercier-amonicsoport bármely sorrendben létesíthető, és ez utóbbi a brómtól eltérő halogént is tartalmazhat, amely egy végső fázisban brómmal helyettesíthető. ' A legalkalmasabb és ennek következtében az eljárásnak legelőnyösebb kiviteli módja, hogy az amint p-(N N-di-bróm-etilamino) benzolszulfonil halogénsójával, különösen kloridjával hozzuk reakcióba, mint a fent ismertetett példákban. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás anti-tumor hatású és a (Br CH2 CH 2 ) 2 N / \S02 NHR képletnek megfelelő vegyület előállítására, ahol R helyettesítő csoportot jelent, mely szénatomhoz van kötve, azzal jellemezve, hogy RNH2 általános képletű amint Y: -so2 x képletű szulfonil-halogénsóval hozunk reakcióba, ahol X halogénatomot és Y H2N- illetve (X'CH2 CH 2 / 2 N-) képletű aminocsoportot jelent (X' halogénatomot jelent), amikor is alábbi képletű Y-S02 NRH vegyületet kapunk és adott eseben az aminocsoportot hidroxietilezés és halogénatom bevezetés és/vagy halogéncsere útján (Br CH2 CH 2 ) 2 N- képletű csoporttá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a szulfonil-halogénsó p-(NN-dí-brómetilamino) benzol-szulfonilklorid. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az amin anilin. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az amin izopropilamin. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a R csoport az aminban 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy mono- vagy polinukleáris aril- vagy aralkilgyök. 6. Az 1. igénypontban meghatározott eljárás továbbfejlesztése befecskendezésre alkalmas antitumor hatású készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással kapott egy vagy több hatóanyagot azzal összeférő, folyékony hordozóianyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatóin. 615866. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.
