149066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok előállítására

2 149.066 mázunk alkálifém-fémhidriddel, akkor e redukálószernek ellentálló oldószerben kell dolgoznunk, pl. éterben, dioxánban stb. Ha a redukciót katalizátorosán fémkatalizátor jelenlétében végezzük, akkor mint ilyet pl. platina- vagy nikkelkatalizátort, mint Raney-nikkelt alkalmazhatunk. Előnyösen végezhetjük el a hidrálást alkalmas oldószerben, pl. alkoholban, mint a metanol, etanol stb. Nincs arra szükség, hogy a redukálandó dihidroizokinolinok különlegesen tiszták legyenek. Alkalmasak a redukcióra pl. a nyers ásványi savas sók, ahogy a ciklizáló oldat feldolgozásakor kicsapódnak. A hidrálás általánosan szobahőmérsékleten történik. Az utolsó reakciólépésben a szubsztituált 1,2,3,4--tetrahidroizokinolint a szekunder nitrogén atomnál metilezzük. A metilezés célszerű kivitelezése az, hogy a szubsztituált tetrahidroizokinolint szabad bázis alakjában vizes formaldehid oldattal kezeljük és ezután kémiailag, pl. hangyasavval, vagy katalizátorosán, pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel hidráljuk kívánt esetben enyhe túlnyomással. A fenti általános képletű tetrahidroizokinolin-Bzármazékoknak, amelyekben az R.2 szubsztituens hidrogént jelent, egy aszimmetrikus szénatomjuk van, ezeket az eljárás szerint racemát alakjában kapjuk meg. Ezeket a raceinátokat kívánt esetben, az ismert módszerek alkalmazásával elválaszthatjuk optikai antipodjaikra. A szétválasztást elvégezhetjük például optikailag aktív savak segítségével, pl. D-borkősavval, D-dibenzoilborkősavval vagy D-kámforszulfonsavval. Magától értetődik, hogy a racemátok szétválasztása csak a megfelelő .időpontban a redukció elvégzése után történhet. Ha a szétválasztás közvetlenül a redukció után történik, akkor a kapott optikai antipódokat mindi árt még N-metileznünk kell. Ha az R2

alkilmaradékot jelent, két aszimmetrikus széniatom lesz. Az ilyen vegyületeket az eljárás két sztereoízomár racemát alakjában állítja elő. A képződött szubsztituált l-fenetil-2-metil-l,2,-3,4-tetrahidroizokinolinok bázisos, többnyire kristályos vegyületek, amelyek a használatos anorganikus savakkal, mint pl. kénsavval, -foszforsavval, halogénhidrogénsavakkal és a használatos szerves svakkal, mint pl. borkősavval, almasavval, citromsavval, fumársavval, többnyire kristályos vízoldható sókat képeznek. Mind a bázisoknak, mind a sóknak értékes analgetikus tulajdonságuk van. Ezeket gyógyszereknek vagy gyógyszerek előállítására köztes termékeknek lehet felhasználni. 1. példa: 300 g béta-(4'-klór-fenil)-propionsavat (o. p.: 121—122°) 300 g homoveratrilarninnal [forrpont: 113—114°/0,2 mm] gömb lombikban visszacsepegő hűtővel és vízelválasztóval ellátva 1600 ml xilolban addig forralunk, amíg 27—29 ml víz válik le. Erős hűtés után a kivált csapadékot leszűrjük és ezt háromszoros mennyiségű etilacetátból átkristályosítjuk, így 445 g kristályos béta-(4'-klór"fenil)-propionsav-homO'Veratrilamidot kapunk, melynek op.-ja 130—131°. Az amidből 100 g-ot 500 ml száraz benzolban 50 ml foszforoxikloriddal forralunk 2 óra hosszat, visszacsepegő hűtés közben. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 15 percig 200 ml vízzel felfőzzük. Ezután sósavat öntünk hozzá erősen savas kongó-reakcióig és a savas oldatot háromszor 700—700 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kivonatok bepárlása után kapott maradékot az oldószer maradék minél hatékonyabb eltávolítására kétszer 200—200 ml metanolban oldjuk és az oldatot minden alkalommal újra bepároljuk. A maradék nyers l-(4'-klór-fenetil)-6,7--dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidroklorid. A redukáláshoz a nyers dihidroizokinolin-hidrokloridot 1000 ml metanolban. oldjuk és 40 g Raney-nikkel-katalizátor fölött szobahőmérsékleten hidráljuk. Ha a hidrálás túl lassan megy végbe, további mennyiségű katalizátort lehet hozzáadni. A tetrahidro-származék többnyire a redukálás alatt válik ki. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet a csapadék feloldódásáig melegítjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet sósavval még melegen kongó^savasra állítjuk, majd hagyjuk lehűlni. Erre l-(4'-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid kristályok válnak ki, o. p.-ja 238°. Kitermelés 92 g. A hidroklorid vizes oldatából szódaoldat hozzáadásával felszabadított bázis valamennyi állás uán kristályosodik ki. Ez izopropiléterből átkristályosítva 69—70°-on olvad. Ebből a tetrahidroizokinolinból 60 g-ot szabad bázis alakban feloldunk 250 ml metanolban és 20 ml 38%-os vizes formaldehid oldattal elegyítünk. Szobahőmérsékleten kétórás állás után 10 g Raney-nikkelt adunk hozzá és hidráljuk. 7500 ml hidrogént fog felvenni. A katalizátor leszűrése után bepároljuk és a kristályos maradékot meranol-vízből átkristályosítjuk. így 54 g l-(4'-klór-fenetil)-2-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk színtelen lapocskák alakjában, amely 110—lll°-on olvad. Az acetonban alkoholos sósav hozzáadásával készített hidroklorid éter hozzáadására . kristályosodik ki; olvadáspontja 105—106°; a pikrát olvadáspontja 151°. Ugyanilyen módon lehet alfa-4netil-béta-(4'-klór-fenil)"propíonsavból (nátrium-acetecetészterből 4-klór-benzilkloriddal átalakítva, metilezéssel és savhasítással állítható elő) és homoveratrilaminből amidálással, gyűrűzárással, redukálással és" N-metilezéssel l-[alfa-metil-béta-(4'-klórfenil)--etil]-2^metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapni, amelynek hidrobromidja 194°-on olvad. 2. példa: 165 g rac. l-(4'-klór--íenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroizokinolint (az 1. példában megadottak szerint előállítva) feloldunk 2000 ml metanolban melegítéssel és 500 ml metanolban 75 g D-borkősav meleg oldatává! elegyítjük. Két óra múlva nuccson leszívatjuk a (+)^bázis tartarátját és metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket a továbbiakban alább leírtak szerint dolgozzuk fel a (—)-bázisra. A (-j-)-bázis nyers tartarátjából 133 g-ot 25 g D-borkősav jelenlétében 3400 ml vízzel kifőzzük és ismét leszűrjük. A tartarátból ammónia keze-