148949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-es helyezetben mono- és diszubsztituált 1-izonikotinoil-tioszemikarbazidok előállítására

Megjelent: 1962. február 28. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG mr -íj-SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 148.949 SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY — EE~802. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÄLMÄNY Eljárás 4-es helyzetben mono- és diszubsztituált 1-izonikotinoil-tioszemikarbazidok előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltaláló: Dr. Körösi Jenő vegyészmérnök A bejelentés napja: 1960. szeptember 26. Az eddig ismert l-izonikotinoil-tioszemikarbazidok a tuberkulózis elleni küzdelemben értékes vegyületeknek bizonyultak. Előállításukkal két tudományos cikk foglalkozik. P. H. BUU—HOI, D. XUONG és H. NAM (C. R. 238. 1954. p. 295, C. A. 49. 1955. p. 3185.) ariimustárolajakat reagáltattak izonikotiinsavhidraziddal alkoholos közegben. H. L. YALE, K. A. LOSEE, F. M. PERRY és J. BERNSTEIN (J. Am. Chem. Soc. 76. 1954. p. 2208) 4-allil-, valamint 4,4-dietil-l-izonikotinoil-tioszemikarbazidot állítottak elő izonikotinsavhidrazidból allilmustárolajjsl, valamint izoinikotinoilkloridból 4,4-dietüiszemikarbaziddal, ill. izonikotinsavhidriazidból dietiltiokarbaminsavkloriddal. Ezen eljárás hátránya a veszélyes mustárolajjal való műveletek mellett az, hogy a mustárolaj addíció jávai csak monoszubsztituált vegyületek állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint 4-es helyzetben mono- és diszubsztituált 1-izonikotinoiltioszemikarbazidok igen egyszerűen állíthatók elő izonikotinsavhidrazidnak és primer és szekundér aminőkből ismert úton (J. von BRAUN, Ber. • dtsch. ehem. Ges. 35. 1902. p. 3368, M. DELÉPINE, Bull. (3) 27. 1902. p. 588, 812. lásd C. 1902. II. p. 349. és 695., C R. 134. 1902. p. 1221. lásd C. 1902. II. p. 28, C. R. 136. 1903. p. 451, lásd C. 1903. I. p. 699 stb.) előállított N-ditiokarbonsavészterek reagáltatásával, N \= y-CO—NH—NH2 R R' >N—CSSR" >N r ^)_CO-^NH—NH—CS—N <^+R"—SH R' ahol R alkilt, arilt, aralkilt, R' hidrogént, alkilt, aralkilt, és R" alkilt, vagy aralkilt jelent. Legelőnyösebb az az eljárásmód, melynél a reakciót melegítéssel, célszerűen 50—250 C° között végezve az N-ditiokarbonsavészter-származék mint metilészter van jelen, mert ebben az esetben melléktermékként a könnyen illó metilmer kap tán keletkezik. Ezen új eljárásunknak az a nagy előnye a veszélyes mustárolajat felhasználó eljárással szemben, hogy amíg a mustárolaj addícíójával csak monoszubsztituált származék állítható elp, addig a ditiouretánok karbonsavhidrazidokkal történő kondenzációs reakciójában a 4-es helyzetben tetszés szerint mono- vagy diszubsztituált 1-acil-tioszemikarbazidok állíthatók elő. A megvizsgált számos 4-monoszubsztituált és 4,4-diszubsztituált 1-izonilkotinoil-tioszemikarbazídok közül az eddig nem ismeretes 4-izopropilszármazék < -_/ —CO—NH—NH—CS—NH—CH CH3 / \ CH, messzemenően a leghatásosabbnak bizonyult patogén baktériumok ellen, különösképpen tuberkulózis baktériumok ellen. Az l-izonikotinoil-4-izopropil-tioszemikarbazid in vitro tuberkulózis törzsekre már 10 y/ml-nél kisebb koncentrációban is gátló hatást fejt ki. További nagy előnye, hogy