148864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilénszteroidok előállítására
8 148.864 c = Dehidrálás. A 9"-fluor-metilén-kortizont a 7.a példában ismertetett módon 9«-fluor-16-metilén-prednizonná dehidráljuk. 8. a = XH.a képletű vegyület lla-hidroxilezése mikrobiológiai úton. 5 g 16-metilén,-17«-hidroxi-progeszteront az 5.a példában ismertetett módon mikro biológiailag átalakítunk 16-metilén-4-pregnén-ll«,17a -diol-3,20--dionná (XlII.a, lla-OH). O. p. 208—210°, («)D—8.4° (kloroformban), / max 241—242 m,u, - fi «'b) A XlII.a képletű vegyület (ll«-OH) dehidratálása. 9,2 g ,16-metilén-4-pregnén-lla,17a-diol-3,20-diont 92 ml piridinben oldunk és jéggel hűtve, rázás közben hozzáadunk 11,2 g p-toluolszulfonsavkloridot. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd jéghűtés közben 5%-os sósavba keverjük. A kicsapódott tozilátot szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és ecetészterből átkriistályosítjuk. O: p. 162°, (a)D —2° (kloroformban, / max 229,5 mfl , E J ^ 499. A tozilát 11 g-ját 125 ml jégecetben 10,3 g vízmentes nátriumacetáttal visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban 30 percig hevítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált 16-metilén-4,9(ll)-pregnadién-17ct-01-3,20-diont (XIV.a) leszívatjuk és ecetészterből átkristályosítjuk. O. p. 227—228", («)D—23° (kloroformban), / max 238—239 m/x, E j^° m 530. c) A XIV.a képletű vegyület 21-acetoxilezése. 4,6 g 16-metilén-4,9(ll)-pregnadién-17a-01-3,20--diont 100 ml tetrahidrofurán és 12 ml metanol elegyében oldunk és kavarás közben 0°-on 7,3 g jódot adunk hozzá. Ezután egy óra leforgása alatt cseppenként addig adunk hozzá 10%-os nátriumhidroxid oldatot, amíg a jódszíneződés eltűnik. További 1 óra múltán az elegyet vízbe öntjük, a gyantás állapotban kivált csapadékot éterben felvesszük, az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert szobahőmérsékleten vákuumban lehajtjuk. A nyers 21-jódvegyületet 300 rnl acetonban 13,5 g vízmentes káliumacetáttal 24 órán át visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban forraljuk. A reakcióelegyet csatlakozólag kis térfogatra bepároljuk és vizet adunk hozzá. A kivált 16-metilén-4,9(1 l)-pregnadié:n-17ff,21-diol-3,20-dion-21-acetátot (VILa, R2 == acetil) leszívatjuk és acetonból vagy metanolból átkristályosítjuk. O. p. 210—212°. 9. a) A XH.a képletű vegyület 11^-hidroxilezése mikrobiológiaia úton. 5 g 16~metüén-17a-hidroxi-progeszteront a 2.a példával analóg módon 16-metilén-4-pregnén-ll/?-17«-diol-3,20-dio<nná (XlII.a, Uß-OB.) alakítunk át, O. p. 216—217°, (a)D+43° (kloroformban), / max 241—242 mix, E J°^m 454. b) A XlII.a képletű vegyület (11/5-OH) dehidratálása. 25,3 g 16-metilén-4-pregnén-ll£,17a-diol-3,20--diont 300 ml piridinben feloldunk, 4,25 ml tionolkloridot adunk hozzá és 30 percig 100°-ra hevítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. A kapott 16-metiléin-4,9(ll)-pregnadién-17«-01-3,20-diont (XIV.a) ecetészterből átkristályosítjuk. O. p. 227— 228°. 10. ai) A XII.a képletű vegyület 1,2-dehidrálása mikrobiológiai úton. 8,0 g 16-metilén-4-pregnén-17«-01-3,20-diont a 3.hí példában ismertetett módszerrel 16-metilén-l,4-pregnadién-17a-01-3,20-dionná (Xll.b) dehidrálunk, / max 243 m/i. a2) A XII.a képletű vegyület 1,2-dehidrálása vegyi úton. 8,3 g 16-metilén-4-pregnén-17«-01-3,20-diont a 3.h2 példában ismertetett módon. '5,6 g szeléndioxiddal dehidrálunk. Tiszta 16-metilén-l,4,pregnadién-17a-01-3,20-diont (Xll.b) kapunk. b) A Xll.b képletű vegyület 11-hidroxilezése. A Xll.b képletű vegyületből a 8.a példában ismertetett módon a 16-metilén-l,4-pregnadién-llx,17a-diol-3,20-diont (XlII.b, ll«-OH) állítjuk elő. A 9.a példa szerinti módon a Xll.b képletű vegyületből előállíthatjuk a 16-metilén-l,4-pregnadién-ll/?,17a-diol-3,20-diont (XlII.b, 11^-OH). c) A XlII.b képletű vegyület dehidrálása. A XlII.b (11«- illetve 11^-OH) képletű vegyületből a 8.b vagy a 9.b példában ismertetett módon a 16-metilén-l,4,9(ll)-pregnatrién-17*-01-3,20-diont (XlV.b) állítjuk elő. / max 238 mti. d) A XIV.b képletű vegyület 21-acetoxilezése. A XIV.b képletű vegyületből a 8.c példában ismertetett módon előállítjuk a 16-metilén-l,4,9--(ll)-pregnatrién-17a-21-diol-3,20^dion-21-acetátot (VILb, R2 = acetil). / ,vax 238 mju. 11. a) A II. képletű vegyület (Ri=H) oxidálása. 50 g 16^-metil-16«,17a-oxido-5-pre@nén-3^-01-2Q-on-nak 400 ml ciklohexanon és 2,5 1 toluol keverékében képzett oldatából légköri nyomáson 400 ml oldószert ledesztilláltunk. A maradékhoz hozzáadunk 50 g alumíniumizopropilátot és 2 óra hosszat, visszafolyásra állított hűtővel felszerelt lombikban forraljuk. Ezután vízgőzzel kimerítően kezeljük és a nem-illó részletet kova földön átszívatjuk. A szűrőlepényt kloroformmal többször kifőzzük, az egyesített kloroformos kivonatokat előbb 3%-q.s kénsavval, majd 3%-os szódaoldattal és végül vízzel mossuk, klórkálcium fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot, amely 16^-metil-16a-17a-oxido-4-pregnén-3,20-dionból (XI.) áll, metanolból átkristályosítjuk. O. p. 159—161°, («)D +151,5° (kloroformig ban), / max 240 m,i, E ± cm 514. b) A XI. képletű vegyület epoxid-felhasítása. 34 g 16~metil-16tt,17a-oxido-4-pregriéin-3,20~diont az l.c2 példában ismertetett módon 16-metilén-4--pre'gnén-17M)l-3,20-dionná (XILa) alakítunk át. O. p. 223°, (x)D —10,7° (kloroformban), /. max 240—241 m/x, E J"^ 503. c) A XILa képletű vegyület 21-acetoxilezése. 15 g 16-metilán-4-pregnén-17«-01-3,2l 0-diont a 8.c példában ismertetett módon 16-metilén-4-pregnén-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetáttá (a Reichsteiníéle S-szubsztancia 16-metilén-21-aeetátjává, V. a,
