148864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilénszteroidok előállítására
ORSZÁGOS TAIÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.864 SZÁM 12. o. 25.0SZTALY -- ME-404. ALAPSZÁM «^N—«—»~ »iiiiiiiinii..»»ma»iM»r ' i TM— III II «Hl ii.iiiiii.i-.iiiii.amp^. Eljárás 16<-metilénszteroidok előállítására E. Merck Aktiengesellschaft cég, Darmstadt (Német Szövetségi Köztársaság) Feltalálók: Dr. Mannhardt Heinz-Jürgen, Darmstadt, dr. Bork Karl-Heinz, Griesheim, dr. Brückner Klaus, Darmstadt, dr. Metz Harald, Darmstadt, dr. v. Werder Fritz, Darmstadt, veevészek A bejelentés napja: 1960. február 2. Kitűnt, hogy a glukokortikoidsorozat 16-metilén-szter'' itíjai figyelemre méltó gyógyszertani hatásokkú rendelkeznék. Az ilyen vegyületek előállítására eddig a 16a -hidröxi-hidrokortizonból indultak ki, amelyet a reakciólépések egész sorozatával (legalább 9—14 lépésben) 16-metilénbzteroiddá alakítottak át. Maga a kiindulási, anyag, a 16«-hidroxi-hidrokortizóm is csak sok reakciólépéssel állítható elő. A 16-nietilén-kortikoid eddig ismeretes szintézise tehát nem kielégítő. A találmány eljárás a 16-metilén-kortikoidok szintetikus előállítására, mely az ismeretes szintézis ezen lényeges hátrányait kiküszöböli. Azt találtuk, hogy a 16-metilén-kortikoidpk jó termeléssel előállíthatók, ha kiindulási anyagként az ismert módszerekkel előállítható és a csatolt reakciósémán I-vel jelölt lfi-metilén-5,16-;-pregnadién-3-A-J 01-20-ont, illetve ennek 3-acetátját alkalmazzuk. A találmány szerint ezt az i. képletű kiindulási szteroidot epoxidálószerrel sikerül a megfelelő 16a,17a-oxidoszteroiddá (II.) átalakítani és az oxido-gyűrű csatlakozólag, brómhidrogénnel és ezt követő katalitos redukcióval, illetve iners oldószerben erős sav katalitikus mennyiségéhek behatására, a megfelelő 16-metilén-17a-hidroxiszteroiddá felhasítható. Az új szintézissel többek között lehetővé válik az ismert 16-metil-1 5,16-pregnadién-3/?-01-20-onból (I) kiindulva, öt lépésben a Reichstein-féle S-«zubsztancia 16-metilénszármazékának (Va) élőállítása, további magában ismert módszerek kombinációja útján eljuthatunk az alanti A) általános képletű, a találmány szerinti, vegyületekhez: mely képletben: Z = H vagy OR; R^ == H vagy acücsoport X — H vagy F. mi mellett a vegyület az 1,2 helyzetben egy további kettős kötést tartalmazhat. -A találmány szerinti eliárás előnyös fogahatoítási módjait a cea tolt reakcióséma tünteti fel s azokat annak kapcsán ismertetjük. A találmány eljárás az A) alatti általános képletű 16-metilén-szteroidok előállítására, mely abból áll, hogy a 16-metil-5,16-pregnadién-3^-01--20-on-t, illetve ennek 3-acilátját epoxidálószerrel kezeljük- és az ily .módon, keletkező 18a ,i7«-oxidoszteroidban (II.), tetszőleges sorrendben: a) a 16^-metil-16a,1701 -oxidocsoportot egy 16--metilén- és egy 17ot-OH-csóporttá hasítjuk fel, b) a S^-ORj-S-én-rendszert a szokásos módszerekkel a 3-keto-4-én-rends2;erré alakítjuk át, c) a 11-helyzetbe hidroxilező mikroorganizmusokkal való fermentálás útján hidroxilcsoportot viszünk be,
