148859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív új heterociklusos vegyületek előállítására

2 148.859 0 R* - J w ' 4 (ahol R3, R4 és R5 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) foszforpentaszulfiddal hevítjük, valamely piridinbázis, mint pl. piridin, pikolinok, lutidinek vagy kinolin jelenlétében, előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. A találmány egy további része értelmében, a (II) általános képletű vegyületek szerves bázisokkal képezett addíciós sói oly módon állíthatók elő, hogy az illető vegyületet a megfelelő bázissal kezeljük, előnyösen valamely erre alkalmas oldószer, pl. metanol jelenlétében. Az alkáli- vagy födalkálifémek szerves savas sóival képezett kettős sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő l,3-dialkil-6-tioxanti,nt a kívánt alkáli- vagy földalkálifém hidroxidjának egyenértékű mennyiségével kezeljük víz jelenlétében, hozzáadjuk a kívánt szerves sav megfelelő sójának egyenértékű mennyiségét és a komplex sót a vizes közegből kikristályosít j uk. A jelen találmány keretébe tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek valamely (II) általános képletű 1,3-dialkil-8-tioxantint vagy ennek a fentebbi leírás szerint valamely addíciós vagy kettős sóját tartalmazzák, valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyag számottevő mennyiségének kíséretében. Az orális alkalmazásra szánt ilyen gyógyszerkészítmények folyadékok vagy szilárd anyagok vagy ezek bármilyen kombinációi lehetnek, mint oldatok, szuszpenziók, szirupok, elixirek, emulziók, porok vagy tabletták. Az 'említett gyógyászati hatóanyagok meghatározott adagjainak beadására szolgáló készítményeket sajtolt porok (tabletták) vagy felszívódó anyagból, mint zselatinból készült, e célra alkalmas kapszulákba zárt porok alakjában szerelhetjük ki. A sajtolt porok (tabletták) a hatóanyagot valamely erre alkalmas kísérő és/vagy hígítóanyaggal, mint pl. keményítővel, tejcukorral, sztearinsavval, magnéziumsztearáttal vagy dextrinnel kevert alakban tartalmazhatják. Kiszerelhetők ezek a hatóanyagok a találmány egy további alakja értelmében egymagukban vagy valamely hígított elegy alakjában csomagolt porokként is. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények vízzel vagy más folyadékokkal készített steril oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, oldható vagy oldhatatlan hígítószerek és/vagy szilárd vagy folyékony kísérőanyagok hozzáadásával vagy anélkül. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma változó lehet, csupán az szükséges, hogy a hatóanyagtartaknuk elegendő legyen a gyógyászatilag szükséges adag biztosítására. Lehet az egység-adag természetesen oly módon is megszabva, hogy egyidejűiéig több ilyen egységadag kerüljön beadásra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 62 g (0,32:0 mól) 3-etil-l-metilxantin és 1000 ml vízmentes piridin elegyéhez 120 g (0,540 mól) foszforpentaszulfidot adunk keverés közben. A reakcióelegyet a keverés továbbfolytatásával kb. 8 óra hosszat forraljuk visszacsepé*gő hűtő alatt, majd lehűtjük és óvatosan, keverés közben 2000 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet vákuum alatt eredeti térfogatának kb. egyharmadára pároljuk be és ismét lehűtjük. A levált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, 400 ml 2 n nátriumhidroxioldatban oldjuk, leszűrjük, és. a szűredéket 450 ml 2 n sósavoldattal meigsavanyítjuk. Ily módom 53 g 3-etil-l-metil-6-tioxantint kapunk, amely 235—237 C°-on olvad. 2. példa: 9,42 g 85%-os káliumhidroxidot (0,143 mól) 35 ml vízmentes metanolban oldunk, majd az oldatot 19,9 g (0,143 mól) kolinklorid 35 ml meleg izopropanollal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 0 C° hőmérsékletre hűtjük le. A kicsapódott káliumkloridot kiszűrjük és 20 ml hideg izopropanollal utánamossuk. A kolih-bázist tartalmazó szűredéket hozzáadjuk 30 g (0,143 mól) finomra őrölt 3-etil-l-metil-6-tioxantinhoz, amelyet az 1. példában leírt módon készítettünk el. A reakcióelegyet addig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, amíg tiszta oldatot nem kapunk, ehhez kb. 10 percre van szükség. Az oldatot ezután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be és a maradékot 300 ml vízmentes izopropanolból kristályosítjuk; ily módon 32,3 g 3-etil-l-metil-6-tioxantin-kolinsót kapunk, amelynek olvadáspontja 157—159°. 3. példa: 39 g (0,203 mól) l-etil-3-metilxantint 650 ml vízmentes piridinben oldunk, majd az oldathoz 80 g (0,360 mól) foszforpentaszulfidot adunk és a reakcióelegyet 8 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, keverés közben. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és óvatosan, keverés közben 1500 ml vizet adunk hozzá, 'majd vákuum alatt eredeti térfogatának kb. 1/3 részére pároljuk be és ismét lehűtjük. A levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, 250 ml 2 n náxtriumhidroxidoldatban oldjuk, szűrjük, majd a szűredéket 300 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk; ily módon 32 g l-etil-3-metil-6-tioxantint kapunk, amely 235—239 C°-on olvad. 4. példa: 19,9 g (0,143 mól) kolinkloridból kolint állítunk elő a 2. példában leírt módszer szerint, majd ezt hozzáadjuk 30 g (0,143 mól) finomra őrölt l-e til-